Ipragliflozin治療2型糖尿病的Meta分析

董麗梅，羅宏麗，楊 婷，王國(guó)俊△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 646000)

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

Ipragliflozin治療2型糖尿病的Meta分析

董麗梅1，2，羅宏麗1，楊 婷2，王國(guó)俊1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 646000)

糖尿病，2型；Ipragliflozin；療效；安全性；Meta分析

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of different doses of Ipragliflozin in the treatment of type 2 diabetes patients.MethodsThe randomized controlled trials (RCTs) about Ipragliflozin in treatment of type 2 diabetes patients were retrieved from the databases,including Cochrane Library,PubMed,Embase,Medline,CNKI,Wangfang,VIP and CBM.The data were extracted and evaluated by two researchers independently,and the Meta-analysis was performed via RevMan5.2.ResultsA total of 10 RCTs involving 1 928 patients were included.The results of Meta-analysis showed that glycosylated hemoglobin (HbA1c)[12.5 mg/d:MD=-0.46,95%CI(-0.69,-0.23);25 mg/d:MD=-0.97,95%CI(-1.00,-0.94);50 mg/d:MD=-0.94,95%CI(-1.20,-0.69);100 mg/d:MD=-0.93,95%CI(-1.72,-0.15);150 mg/d:MD=-0.57,95%CI(-0.89,-0.26);200 mg/d:MD=-0.74,95%CI(-1.14,-0.34);300 mg/d:MD=-0.64,95%CI(-0.86,-0.43)],fasting blood glucose (FPG)[12.5 mg/d:MD=-1.52,95%CI(-1.58,-1.47);25 mg/d:MD=-1.98,95%CI(-2.04,-1.93);50 mg/d:MD=-2.53,95%CI(-2.59,-2.48);100 mg/d:MD=-3.27,95%CI(-3.32,-3.21);150 mg/d:MD=-1.29,95%CI(-1.90,-0.68);200 mg/d:MD=-3.34,95%CI(-4.78,-1.90);300 mg/d:MD=-1.73,95%CI(-2.28,-1.18)] and body weight [12.5 mg/d:MD= -0.92,95%CI(-1.36,-0.47);25 mg/d:MD=-1.30,95%CI(-1.81,-0.79);50 mg/d:MD=-1.58,95%CI(-1.80,-1.35);100 mg/d:MD= -1.31,95%CI(-1.65,-0.97);150 mg/d:MD=-1.51,95%CI(-2.42,-0.60);300 mg/d:MD=-1.73,95%CI(-2.63,-0.83)] were significantly reduced in the different doses of Ipragliflozin group than that in the placebo group,and the dose of 50 mg/d and 100 mg/d were better.There was no significant difference in the incidence rate of the overall adverse reaction,hypoglycemic events,urinary tract infection and genital infection between the different doses of Ipragliflozin group and the placebo group (P>0.05),but data showed that dose of 50 mg/d was more security than 100 mg/d (RR:1.02vs. 2.18,1.83vs. 2.88,1.01vs. 1.72,1.85vs. 2.98).ConclusionIpragliflozin is effective and safe for the patients with type 2 diabetes,which could effectively control the patients′ HbA1c,FPG and body weight,and 50 mg/d may be the best dose.

2型糖尿病的發(fā)病率逐年升高，已成為全球性健康問(wèn)題。目前治療2型糖尿病的藥物很多，但存在許多藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如體質(zhì)量增加、低血糖等。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑通過(guò)抑制葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收從而促進(jìn)尿糖排出，是一類新型的具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗糖尿病藥物[1]。Ipragliflozin是一種新型、強(qiáng)效、高選擇性的SGLT2抑制劑，由日本Astellas和Kotobuki公司研發(fā)并于2014年1月在日本獲得新藥批準(zhǔn)，是日本首個(gè)獲批的SGLT2抑制劑類藥物。近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，Ipragliflozin不論是單獨(dú)使用還是與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，均能降低糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)和體質(zhì)量。同時(shí)，因其不依賴胰島素分泌的作用機(jī)制，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低，患者安全性和耐受性較好，在臨床上具有良好的使用前景。現(xiàn)有研究報(bào)道涉及該藥的多種臨床給藥劑量(12.5、25、50、100、150、200、300 mg/d)，因此有必要評(píng)估不同給藥劑量的有效性及安全性，從而為臨床用藥提供參考。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)國(guó)內(nèi)外使用Ipragliflozin治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)根據(jù)不同給藥劑量進(jìn)行亞組分析，以篩選出臨床優(yōu)選的給藥劑量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)8個(gè)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2016年2月。中文檢索詞：“伊格列凈”“2型糖尿病”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞：“Ipragliflozin”“Suglat”“ASP1941”“type 2 diabetes”“T2DM”“randomized controlled trial”“RCT”。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并輔以手工檢索會(huì)議資料及追溯參考文獻(xiàn)。

1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：RCT，文種限中文和英文。(2)研究對(duì)象：納入2型糖尿病成年患者，年齡大于18歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的標(biāo)準(zhǔn)，病程、種族、國(guó)籍及性別不限；排除伴有其他嚴(yán)重急慢性疾病、精神疾病者，心、肝、腎功能不全者，妊娠及哺乳期婦女。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予Ipragliflozin治療，對(duì)照組給予安慰劑或其他口服降糖藥治療，合并用藥、給藥劑量和療程均不限。(4)結(jié)局指標(biāo) ： ①有效性(HbA1c、FPG)；②體質(zhì)量；③安全性(總不良反應(yīng)、低血糖事件、尿路感染、生殖器感染)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；(3)非RCT研究。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名研究人員根據(jù)預(yù)先制訂的納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。提取資料包括兩組患者的基線情況、病例數(shù)、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、反映文獻(xiàn)質(zhì)量的指標(biāo)等。對(duì)于不同單位的結(jié)局指標(biāo)，應(yīng)換算為相同單位。如遇分歧，與第3位評(píng)價(jià)者討論。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[2]，包括：隨機(jī)分配方法是否正確；是否進(jìn)行分配隱藏；是否采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；有無(wú)失訪或退出發(fā)生，若有退出或失訪是否采用意向性治療(intention-to-treat，ITT)分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.2對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量，非連續(xù)性變量結(jié)果采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)均采用95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并根據(jù)I2值判定異質(zhì)性大小，若I2<50%，提示各研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%，應(yīng)先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，如設(shè)計(jì)方案、測(cè)量方法、用法用量、基線值、干預(yù)措施、療程等因素是否相同，并對(duì)可能引起異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若采用亞組分析后仍存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)195篇，應(yīng)用Endnote軟件去重后余96篇。通過(guò)閱讀題目、摘要及全文后納入10篇RCT研究[3-12]，共計(jì)患者1 928例，發(fā)表語(yǔ)種均為英文。文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 各文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1HbA1c 有8項(xiàng)研究[3，5-10，12]報(bào)道了HbA1c的變化情況，但各研究給藥劑量不完全相同，根據(jù)給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：Ipragliflozin 12.5、25、50、 100、150、200、300 mg/d 7個(gè)劑量組降低2型糖尿病患者HbA1c水平的療效均優(yōu)于安慰劑組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.5 mg/d：MD=-0.46，95%CI(-0.69，-0.23)，P<0.000 1，I2=80%；25 mg/d：MD=-0.97，95%CI(-1.00，-0.94),P<0.000 01；50 mg/d：MD=-0.94，95%CI(-1.20，-0.69)，P<0.000 01，I2=93%；100 mg/d：MD=-0.93，95%CI(-1.72，-0.15)，P=0.02，I2= 94%；150 mg/d：MD=-0.57，95%CI(-0.89，-0.26)，P=0.000 3，I2=67%；200 mg/d：MD=-0.74，95%CI(-1.14，-0.34)，P=0.000 3；300 mg/d：MD=-0.64，95%CI(-0.86，-0.43)，P<0.000 01，I2=40%)]，見(jiàn)圖2。但該效應(yīng)并未隨藥物劑量的增加而增大，其中25、50和100 mg/d 3個(gè)劑量組降低HbA1c明顯，而150、200、300 mg/d劑量組改善HbA1c效應(yīng)降低，25 mg/d僅納入1項(xiàng)研究。

圖2不同劑量Ipragliflozin與安慰劑比較對(duì)HbA1c影響的Meta分析

2.3.2FPG 有9項(xiàng)研究[3，10，12]報(bào)道了FPG的變化情況，F(xiàn)onseca等[3]的研究數(shù)據(jù)不全，不能納入Meta分析，但其結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Ipragliflozin可明顯降低2型糖尿病患者FPG水平。根據(jù)給藥劑量進(jìn)行亞組分析，8項(xiàng)研究Meta分析顯示，Ipragliflozin 12.5、25、50、100、150、200、300 mg/d 7個(gè)劑量組降低2型糖尿病患者FPG水平的療效均優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.5 mg/d：MD=-1.52，95%CI(-1.58，-1.47)，P<0.000 01，I2=92%；25 mg/d：MD=-1.98，95%CI(-2.04，-1.93)，P<0.000 01；50 mg/d：MD=-2.53，95%CI(-2.59，-2.48)，P<0.000 01，I2=85%；100 mg/d：MD=-3.27，95%CI(-3.32，-3.21)，P<0.000 01，I2=69%；150 mg/d：MD=-1.29，95%CI(-1.90，-0.68)，P<0.000 1；200 mg/d：MD=-3.34，95%CI(-4.78，-1.90)，P<0.000 01；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.28，-1.18)，P<0.000 01，I2=76%]，見(jiàn)圖3。但該效應(yīng)并未隨藥物劑量的增加而增大，其中50、100、200 mg/d 3個(gè)劑量組降低FPG的效應(yīng)明顯，而300 mg/d劑量組改善FPG效應(yīng)降低，200 mg/d劑量?jī)H納入1項(xiàng)研究。

2.3.3體質(zhì)量 有9項(xiàng)研究[2-9，11]報(bào)道了體質(zhì)量的變化情況，F(xiàn)onseca等[3]和Schwartz等[10]兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)不全，不能納入Meta分析，但Fonseca等[3]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Ipragliflozin可明顯降低2型糖尿病患者體質(zhì)量。根據(jù)給藥劑量進(jìn)行亞組分析，7項(xiàng)研究 Meta分析顯示，與安慰劑相比，Ipragliflozin 12.5、25、50、100、150、300 mg/d 6個(gè)劑量均明顯降低2型糖尿病患者體質(zhì)量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12.5 mg/d：MD=-0.92，95%CI(-1.36，-0.47)，P<0.000 1，I2=29%；25 mg/d：MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.79)，P<0.000 01；50 mg/d：MD=-1.58，95%CI(-1.80，-1.35)，P<0.000 01，I2= 57%；100 mg/d：MD= -1.31，95%CI(-1.65，-0.97)，P<0.000 01，I2=76%，150 mg/d：MD=-1.51，95%CI(-2.42，-0.60)，P=0.001；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.63，-0.83)，P=0.000 2]，見(jiàn)圖4。其中50和300 mg/d 2個(gè)劑量療效最優(yōu)，但300 mg/d劑量?jī)H納入1項(xiàng)研究，結(jié)果需持謹(jǐn)慎態(tài)度。100 mg/d組有明顯異質(zhì)性(I2=76%)。

2.3.4不良反應(yīng) 10項(xiàng)研究均報(bào)道了治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，大部分不良反應(yīng)較輕微，患者可耐受，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低且Ipragliflozin組與安慰劑組相似。9項(xiàng)研究[3-8，10-12]指出不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；此外，F(xiàn)onseca等[3]、Kashiwagi等[5]和Wilding等[12]3項(xiàng)研究指出不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)劑量依賴性。根據(jù)給藥劑量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：12.5、50、100 mg/d劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較隨著劑量增加而升高，藥物劑量繼續(xù)增大至150～300 mg/d時(shí)則不再顯示以上趨勢(shì)，但6個(gè)劑量組總不良反應(yīng)、低血糖事件、尿路感染和生殖器感染發(fā)生率與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

圖3 不同劑量Ipragliflozin與安慰劑比較對(duì)FPG影響的Meta分析

表3 Ipragliflozin組與對(duì)照組不良反應(yīng)的比較

續(xù)表3 Ipragliflozin組與對(duì)照組不良反應(yīng)的比較

NA：無(wú)該數(shù)據(jù)

圖4 不同劑量Ipragliflozin與安慰劑比較對(duì)體質(zhì)量影響的Meta分析

2.3.5敏感性分析 考慮到納入的文獻(xiàn)病例數(shù)及隨訪時(shí)間相差較大，異質(zhì)性大，故對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)(HbA1c)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除報(bào)道了HbA1c的8項(xiàng)研究后，Meta分析與原結(jié)論一致，提示文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性對(duì)Meta分析結(jié)果不會(huì)造成影響。

3 討 論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，不同劑量組Ipragliflozin不論是單獨(dú)使用還是與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，均能有效降低HbA1c、FPG和體質(zhì)量；并且安全性較好，與安慰劑比較不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。但是分析HbA1c與FPG時(shí)，12.5、50、100 mg/d 3個(gè)劑量組具有明顯的異質(zhì)性，分析原因可能是因?yàn)镕onseca等[3]、 Kashiwagi等[5]、 Kashiwagi等[6]和Schwartz等[10]4項(xiàng)研究中Ipragliflozin均僅作為單藥用于治療，而Kashiwagi等[7]和Wilding等[12]兩項(xiàng)研究中二甲雙胍作為基礎(chǔ)治療，Kashiwagi等[8]研究中吡格列酮作為基礎(chǔ)治療，Kashiwagi等[9]研究中磺酰脲類作為基礎(chǔ)治療；且每個(gè)劑量組樣本量均較小，隨訪時(shí)間不一致，需納入更多相同治療方案的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，因此對(duì)合并效應(yīng)的有效性和可信度需持謹(jǐn)慎態(tài)度。對(duì)體質(zhì)量進(jìn)行分析時(shí)，100 mg/d劑量組有明顯異質(zhì)性(I2=76%)，原因可能是樣本量過(guò)小且隨訪時(shí)間不一致，需納入更多研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。有效性分析顯示50、100 mg/d劑量組顯示更好的療效，比較50與100 mg/d劑量組的安全性，50 mg/d劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較的RR值低于100 mg/d劑量組，且95%CI更窄，提示50 mg/d較100 mg/d的安全性更好，綜合療效與安全性結(jié)果提示50 mg/d可能為Ipragliflozin的最佳劑量。

納入的10項(xiàng)研究中6項(xiàng)研究[3-7，12]是多中心、雙盲RCT研究；另外3項(xiàng)研究[8，9，11]也均描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；1項(xiàng)[10]單中心、雙盲RCT研究，但未描述隨機(jī)方法和分配隱藏。其中Kadokura等[4]、Schwartz等[10]和Veltkamp等[11]樣本量偏小，可能無(wú)法保證隨機(jī)方法的實(shí)施，除此以外的7項(xiàng)研究質(zhì)量均較高。納入研究總體質(zhì)量較高，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)Meta分析合并的文獻(xiàn)異質(zhì)性較高(部分I2>50%)，因此合并時(shí)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果提示，無(wú)論剔除哪一項(xiàng)研究所得分析結(jié)果均與原結(jié)論一致，認(rèn)為文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性對(duì)Meta分析結(jié)果不會(huì)造成影響。

本研究尚存在以下局限性：檢索文種僅限中文和英文，可能存在發(fā)表偏倚；亞組劑量納入研究較少，樣本量較小，結(jié)果具有一定的不穩(wěn)定性；試驗(yàn)均由Astellas公司贊助可能造成一定的偏倚；納入研究隨訪時(shí)間不完全一致且均較短，無(wú)法收集遠(yuǎn)期療效及安全性相關(guān)數(shù)據(jù)；部分合并研究的異質(zhì)性較高等，這些均可能給結(jié)果帶來(lái)偏倚。另外還需注意，目前研究報(bào)道多為國(guó)外研究數(shù)據(jù)，考慮到不同人種或人群間遺傳、體質(zhì)量、生活習(xí)慣等差異，今后應(yīng)開(kāi)展不同人種人群高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)研究。

綜上所述，Ipragliflozin具有降低HAb1c、空腹血糖、體質(zhì)量，以及低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、耐受性好等特點(diǎn)，50 mg/d可能是臨床優(yōu)選劑量。但上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)期隨訪及不同人種人群的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步論證。

[1]張路平，任悅，秦蘭，等．鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑研究進(jìn)展[J]．中國(guó)新藥雜志，2016，25(10)：1139-1144．

[2]Higgins JPT，Green S．Cochrane handbook for systematic reviews of interventions Version5.1.0[M/OL]．The Cochrane Collaboration，2011[2010-03-21].http://handbook.cochrane.org．

[3]Fonseca VA，F(xiàn)errannini E，Wilding JP，et al．Active- and placebo-controlled dose-finding study to assess the efficacy,safety,and tolerability of multiple doses of ipragliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus[J]．J Diabetes Complications，2013，27(3)：268-273．

[4]Kadokura T，Akiyama N，Kashiwaqi A，et al．Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J]．Diabetes Res Clin Pract，2014，106(1)：50-56．

[5]Kashiwagi A，Kazuta K，Yoshida S，et al．Randomized,placebo-controlled,double-blind glycemic control trial of novel sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor ipragliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J]．J Diabetes Invest，2014，5：382-391．

[6]Kashiwagi A，Kazuta K，Takinami Y，et al．Ipragliflozin improves glycemic control in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus:the BRIGHTEN study[J]．Diabetol Int，2015，6(1)：8-18．

[7]Kashiwagi A，Kazuta K，Goto K，et al．Ipragliflozin in combination with metformin for the treatment of Japanese patients with type 2 diabetes:ILLUMINATE,a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J]．Diabetes Obes Metab，2015，17(3)：304-308．

[8]Kashiwagi A，Shiga T，Akiyama N，et al．Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on to pioglitazone in Japanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled study (the SPOTLIGHT study)[J]．Diabetol Int，2015，6(2)：104-116．

[9]Kashiwagi A，Akiyama N，Shiga T，et al．Efficacy and safety of ipragliflozin as an add-on to a sulfonylurea in Japanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes:results of the randomized,placebo-controlled,double-blind,phase Ⅲ EMIT study[J]．Diabetol Int，2015，6(2)：125-138．

[10]Schwartz SL，Akinlade B，Klasen S，et al．Safety,Pharmacokinetic,and pharmacodynamic profiles of ipragliflozin (ASP1941),a novel and selective inhibitor of sodium-dependent glucose co-transporter 2,in patients with type 2 diabetes mellitus[J]．Diabetes Technol Ther，2011，13(12)：1219-1227．

[11]Veltkamp SA，van Dijk J，Collins C，et al．Combination treatment with ipragliflozin and metformin:a randomized,double-blind,placebo-controlled study in patients with type 2 diabetes mellitus[J]．Clin Ther，2012，34(8)：1761-1771．

[12]Wilding JP，F(xiàn)errannini E，F(xiàn)onseca VA，et al．Efficacy and safety of ipragliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin:a dose-finding study[J]．Diabetes Obes Metab，2013，15(5)：403-409．

Ipragliflozininthetreatmentoftype2diabetes:aMetaanalysis

DongLimei1，2，LuoHongli1，YangTing2，WangGuojun1,2△

(1.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China; 2.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

type 2，diabetes mellitus；Ipragliflozin;efficacy；safety；Meta-analysis

董麗梅(1990-)，在讀碩士，主要從事臨床藥學(xué)研究。△

，E-mail:wanggj7532@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.021

目的評(píng)價(jià)不同劑量Ipragliflozin治療2型糖尿病的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，篩選Ipragliflozin治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，由兩名研究者獨(dú)立提取資料進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果共納入10篇RCT研究，1 928例患者。Mate分析結(jié)果顯示：不同劑量Ipragliflozin降低糖化血紅蛋白(HbA1c)[12.5 mg/d：MD=-0.46，95%CI(-0.69，-0.23)；25 mg/d：MD=-0.97，95%CI(-1.00，-0.94)；50 mg/d：MD=-0.94，95%CI(-1.20，-0.69)；100 mg/d：MD=-0.93，95%CI(-1.72，-0.15)；150 mg/d：MD=-0.57，95%CI(-0.89，-0.26)；200 mg/d：MD=-0.74，95%CI(-1.14，-0.34)；300 mg/d：MD= -0.64，95%CI(-0.86，-0.43)]、空腹血糖(FPG)[12.5 mg/d：MD= -1.52，95%CI(-1.58，-1.47)；25 mg/d：MD=-1.98，95%CI(-2.04，-1.93)；50 mg/d：MD= -2.53，95%CI(-2.59，-2.48)；100 mg/d：MD=-3.27，95%CI(-3.32，-3.21)；150 mg/d：MD=-1.29，95%CI(-1.90，-0.68)；200 mg/d：MD=-3.34，95%CI(-4.78，-1.90)；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.28，-1.18)]和體質(zhì)量[12.5 mg/d：MD=-0.92，95%CI(-1.36，-0.47)；25 mg/d：MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.79)；50 mg/d：MD= -1.58，95%CI(-1.80，-1.35)；100 mg/d：MD= -1.31，95%CI(-1.65，-0.97);150 mg/d：MD=-1.51，95%CI(-2.42，-0.60)；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.63，-0.83)]的療效均明顯優(yōu)于安慰劑組，其中50、100 mg/d劑量效果更明顯；而總不良反應(yīng)、低血糖事件、尿路感染和生殖器感染的發(fā)生率不同 Ipragliflozin劑量組與安慰劑組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但50 mg/d較100 mg/d更安全(RR:1.02vs. 2.18,1.83vs. 2.88,1.01vs. 1.72,1.85vs. 2.98)。結(jié)論與安慰劑相比， Ipragliflozin可有效控制2型糖尿病患者HbA1c、FPG和體質(zhì)量，且安全性較好，綜合有效性和安全性50 mg/d可能為優(yōu)選劑量。

R969.3

A

1671-8348(2017)29-4101-07

2017-03-22

2017-07-11)