拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合與單藥優化治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效比較

張穎慧，李良平，張 笛

(四川省人民醫院消化內科，成都 610072)

拉米夫定與阿德福韋酯初始聯合與單藥優化治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效比較

張穎慧，李良平△，張 笛

(四川省人民醫院消化內科，成都 610072)

肝炎，乙型；肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯

抗病毒治療是乙型肝炎病毒(HBV)相關肝病的治療關鍵，有效的抗病毒治療可以延緩或終止肝病的進展，降低發生肝硬化及肝癌的危險性。由于活動期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能儲備較差，抗病毒治療顯得尤為緊迫及重要[1]。一旦病毒反復活躍復制，致使肝功能出現失代償或者并發肝癌，將顯著降低患者的生活質量，縮短患者的生存期。核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療效已得到臨床廣泛證實，但是其耐藥性的產生也越來越常見，并成為臨床上一個棘手的問題。拉米夫定(lamivudine，LAM)和阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)初始聯合和單藥優化治療是目前公認的兩種方案，前者臨床療效較好，但給患者造成的經濟負擔較重，導致臨床上應用受到限制[2]。本研究比較這兩種方案治療代償期乙型肝炎肝硬化1年的臨床療效，并分析影響乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療早期應答的因素，從而為患者制訂個體化治療方案提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年12月于本院感染科門診及住院治療的158例乙型肝炎肝硬化患者。所有患者符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標準[3]。納入標準：患者年齡18～70歲；既往有多年慢性乙型肝炎病史；實驗室、影像學或組織病理學檢查提示肝硬化；Child-Pugh分級A級；既往6個月未使用干擾素及核苷(酸)類藥物行抗病毒治療；乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性，HBV DNA≥1.0×105copies/mL，HBeAg陰性患者，HBV DNA≥1.0×104copies/mL；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥2×ULN。排除標準：同時感染甲、丙、丁、戊、庚型肝炎，患有自身免疫性肝病、藥物性肝炎者；合并肝臟惡性腫瘤者；藥物成癮、吸毒、精神疾病者。采用隨機數字表法進行分組，其中聯合組81例，優化組77例。本研究通過本院醫學倫理委員會審批，且所有患者均于試驗開始前簽署知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者均采取相同的護肝等基礎治療。(1)聯合組：初始LAM 100 mg聯合ADV 10 mg，口服，每天1次；(2)優化組：初始LAM 100 mg或ADV 10 mg口服，每天1次，治療24周后，若應答不佳或病毒學突破，則聯合ADV 10 mg或LAM 100 mg口服，每天1次。

1.2.2觀察指標 每12周隨訪1次，進行血常規、HBV血清學標志物、HBV DNA、凝血功能及肝腎功能檢測。每24周進行肝纖維化血清學指標(透明質酸、α2巨球蛋白)、甲胎蛋白及肝臟B型超聲檢查。完全應答定義為治療后HBV DNA<1.0×103copies/mL。病毒學突破定義為HBV DNA水平較治療最低值時升高不低于1.0×log10copies/mL值。記錄HBV轉陰率(HBV DNA<500 copies/mL)、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率、ALT復常率(ALT<40 IU)、完全應答率、病毒學突破率。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 聯合組治療12周后HBV DNA下降水平高于優化組(P<0.05)，但兩組治療12周后HBV DNA轉陰率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周后，聯合組HBV DNA下降水平和轉陰率及完全應答率均高于優化組，病毒學突破率低于優化組，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療48周后，聯合組HBV DNA下降水平和轉陰率、HBeAg轉陰率及血清學轉換率均明顯高于優化組，血清透明質酸和α2巨球蛋白水平均低于優化組，差異均有統計學意義(P<0.05)。但治療48周后，兩組ALT復常率、完全應答率和病毒學突破率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較

續表2 兩組患者臨床療效比較

表3 影響代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療24周完全應答的多因素Logistic回歸分析

表4 兩組治療24周完全應答率比較[%(n/n)]

2.2抗病毒治療24周完全應答的影響因素分析 158例代償性乙型肝炎肝硬化患者治療24周后有103例出現完全應答，完全應答率為65.19%。納入10個可能影響抗病毒應答的因素進行分析，二分類Logistic回歸分析結果顯示，抗病毒治療24周完全應答與治療前HBV DNA載量、HBeAg、治療前ALT水平及初始治療方案有關(P<0.05)，見表3。

2.3治療24周影響抗病毒應答的分層分析 按照治療前HBV DNA載量、HBeAg表達情況及治療前ALT水平進行分層分析，結果顯示無論治療前HBV DNA載量高或低，HBeAg表達陽性或陰性及治療前ALT水平高或低，聯合組治療24周的完全應答率均明顯高于優化組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

3 討 論

抗病毒治療是代償性乙型肝炎肝硬化患者治療的核心，能延緩患者向失代償肝硬化、肝衰竭發展，并降低肝細胞性肝癌的發生率，提高患者的生活質量。Keeffe等[4]認為，對于乙型肝炎肝硬化患者，無論病毒載量高低，均應行抗病毒治療。核苷(酸)類似物具有起效快、抗病毒能力強等特點，但長期應用可誘導病毒發生耐藥突變，導致病情的再次進展。針對耐藥問題，目前主要有兩種解決方案：(1)初始聯合治療，即治療起始階段就聯用兩種無交叉耐藥位點藥物；(2)單藥優化治療，即起始使用單藥抗病毒治療，待耐藥后加用另一種無交叉耐藥位點藥物。多項臨床研究結果顯示，在慢性乙型肝炎治療中采用初始聯合治療方案較單藥優化治療方案的耐藥率低，具有更高的抗病毒能力[5-6]。但是，目前關于初始聯合治療代償性乙型肝炎肝硬化的研究較少。

核苷(酸)類似物的早期應答與長期療效明顯相關，早期應答者耐藥率越低，長期抗病毒療效越好，而最佳的早期預測時間是12或24周[7-8]。本研究優化組在24周進行評估，若治療24周時應答不佳或病毒學突破，則聯用LAM或ADV。結果顯示，兩組患者HBV DNA載量下降水平及轉陰率隨著治療時間的延長均逐漸上升，48周時ALT復常率均較高，這肯定了兩種治療方案的抗病毒療效，并能很好地改善肝臟功能。聯合組治療12、24、48周HBV DNA載量下降水平和DNA轉陰率、48周HBeAg轉陰率和血清學轉換率均明顯高于優化組，這說明初始聯合治療代償性乙型肝炎肝硬化具有更好的抗病毒療效。乙型肝炎肝硬化患者通常病史較長，耐藥位點突變率較高[9]，早期初始聯合治療可降低病毒的耐藥性，對耐藥病毒株的抗病毒效果更佳。治療24周時，聯合組完全應答率高于優化組，治療48周時兩組患者完全應答率差異縮小。同時，聯合組治療48周內均未出現病毒學突破，表現為低耐藥性，而優化組在治療24周后選擇性聯合應用，也降低了病毒學突破率，降低了病毒的耐藥性。這說明核苷(酸)類似物聯合用藥可以降低病毒耐藥性，提高抗病毒療效。分析其中原因，聯合應用兩種無交叉耐藥位點的核苷(酸)類似物可增加耐藥屏障，提高早期病毒應答，從而降低乙型肝炎病毒的耐藥性。此外，盡管透明質酸和α2巨球蛋白與其他肝纖維化指標一樣缺乏特異性，但這兩項指標在治療48周后的改善也說明肝硬化可能得到了一定的逆轉和改善，且聯合組優于優化組。

盡管初始聯合治療代償期乙型肝炎肝硬化具有更好的臨床療效，但其治療費用較高。為探討其更確切的適應證，筆者對治療24周抗病毒應答率進行了多因素分析，再對高危因素進行分層分析，比較兩種治療方案的抗病毒完全應答率。多因素Logistic回歸分析結果顯示，代償期乙型肝炎肝硬化患者早期應答與治療前HBV DNA載量、HBeAg、治療前ALT水平及初始治療方案有關。HBV DNA和HBeAg可以反映病毒復制能力和傳染性的大小，HBV DNA載量和HBeAg水平越低，HBV DNA和HBeAg轉陰率越高，HBeAg血清學轉換率也越高，抗病毒療效越好[10]。臨床實踐也證實，治療前ALT水平是影響抗病毒療效的獨立危險因素，尤其是ALT>5×ULN時療效最佳[11]。分層分析結果顯示，無論治療前HBV DAN載量高或低，HBeAg表達陽性或陰性及ALT水平高或低，聯合組治療24周完全應答率均明顯高于優化組。這說明對于代償性乙型肝炎肝硬化患者，較單藥優化治療而言，LAM初始聯合ADV治療也許是一種更佳的治療方案。

綜上所述，與單藥優化治療相比，LAM和ADV初始聯合治療代償期乙型肝炎肝硬化可以降低病毒耐藥性，提高早期應答率，具有更強的抗病毒能力，并能較好地改善患者肝功能，可能部分逆轉肝硬化。

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ComparisonofefficacyoflamivudineplusadefovirdipivoxildenovocombinationtherapywithoptimizationmonotherapyinpatientswithdecompensatedhepatitisBcirrhosis*

ZhangYinghui，LiLiangping△，ZhangDi

(DepartmentofGastroenterology,SichuanPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan610072,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy of lamivudine (LAM) plus adefovir dipivoxil (ADV) de novo combination therapy to optimization monotherapy for hepatitis B virus-related compensated cirrhosis,and analyze the prediction factors of early response of antivirus treatment.MethodsA total of 158 cases of patients with hepatitis B virus-related compensated cirrhosis were selected and randomly assigned to combined group (n=81) and optimized group (n=77) according to randomized digital table.The patients in the combined group accepted LAM combined ADV.The patients in the optimized group were firstly treated with LAM or ADV,then they were given optimized therapy with ADV or LAM if they had poor response or virological breakthrough at week 24.The clinical efficacies were compared between the two groups,and the prediction factors of early response were analyzed.ResultsAt week 12,the decline level of HBV DNA in the combined group was higher than that in the optimized group (P<0.05),but no statistically significant difference was found in the negative transformation rate of HBV DNA between the two groups (P>0.418).At week 24,the decline level of HBV DNA,rate of undetectable HBV DNA and rate of complete response were higher than those in the optimized group,and rate of virological breakthrough was lower than that in the optimized group (P<0.05).At week 48,the decline level and negative transformation rate of HBV DNA,negative transformation rate and seroconversion rate of HBeAg were higher than those in the optimized group,and serum levels of hyaluronic acid and α2-macroglobulin were lower than those in the optimized group (P<0.05).There was no statistically significant difference in the recover rate of alanine aminotransferase (ALT),rate of complete response and rate of virological breakthrough between the two groups at week 48 (P>0.05).Logistic regression analysis showed that the complete response at week 24 was correlated with HBV DNA load,expression of HBeAg,level of ALT and initial treatment (P<0.05).Layered evaluation showed that the rate of early complete response in the combined group was significantly higher than that in the optimized group,regardless of HBV DNA load,expression of HBeAg,and level of ALT (P<0.05).ConclusionLAM combined with ADV can reduce resistance and improve the rate of early complete response,which has stronger antiviral activity.In addition,it can improve the liver function and partially reverse cirrhosis.

hepatitis B；liver cirrhosis；lamivudine；adefovir dipivoxil

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.015

四川省衛生廳基金資助項目(110184)。

張穎慧(1981-)，主治醫師，碩士，主要從事胃腸動力及肝病研究。△

，E-mail:llp0131@medmail.com.cn。

目的觀察拉米夫定(LAM)與阿德福韋酯(ADV)初始聯合與單藥優化治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效，并分析抗病毒治療早期應答的影響因素。方法選取2014年1月至2015年12月該院收治的乙型肝炎肝硬化患者158例，采用隨機數字表法進行分組：聯合組(81例)給予LAM初始聯合ADV治療；優化組(77例)初始單用LAM或ADV，至24周優化聯合用藥。比較兩組的臨床療效，并分析抗病毒治療24周完全應答的影響因素。結果治療12周后，聯合組乙型肝炎病毒(HBV) DNA載量下降水平高于優化組(P<0.05)，但兩組HBV DNA轉陰率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周后，聯合組HBV DNA載量下降水平和轉陰率及完全應答率均高于優化組，病毒學突破率低于優化組(P<0.05)。治療48周后，聯合組HBV DNA載量下降水平和轉陰率、乙型肝炎e抗原(HBeAg)轉陰率及血清學轉換率均明顯高于優化組，血清透明質酸和α2巨球蛋白水平均低于優化組(P<0.05)；但兩組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常率、完全應答率和病毒學突破率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，抗病毒治療24周完全應答與治療前HBV DNA載量、HBeAg、治療前ALT水平及初始治療方案有關(P<0.05)。分層分析結果顯示，無論治療前HBV DNA載量高或低，HBeAg表達陽性或陰性及治療前ALT水平高或低，聯合組治療24周完全應答率均明顯高于優化組(P<0.05)。結論LAM和ADV初始聯合治療代償期乙型肝炎肝硬化可以降低病毒耐藥性，提高早期應答率，具有更強的抗病毒能力，并能較好地改善肝功能，可能部分逆轉肝硬化。

R512.62;R575.2

A

1671-8348(2017)29-4077-04

2017-04-01

2017-06-30)