阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌效果及毒性的meta分析

馮 佳 羅英豪 王思雄

(宜賓市第二人民醫(yī)院乳腺甲狀腺科，四川 宜賓 644000)

1 重慶市腫瘤研究所/醫(yī)院、癌癥中心

阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌效果及毒性的meta分析

馮 佳 羅英豪1王思雄1

(宜賓市第二人民醫(yī)院乳腺甲狀腺科，四川 宜賓 644000)

目的比較阿霉素脂質(zhì)體與阿霉素傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌時(shí)效果和毒性。方法搜索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)截止2015年5月發(fā)表的關(guān)于阿霉素脂質(zhì)體化療對(duì)比阿霉素傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌效果和毒性的文章并按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入10篇隨機(jī)對(duì)照研究的2 889例乳腺癌患者，經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)相比傳統(tǒng)阿霉素治療，阿霉素脂質(zhì)體化療可以顯著降低心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.46,95%CI0.23～0.92，P=0.03)，并且顯著提高總緩解率(ORR)(OR=1.25,95%CI1.02～1.52，P=0.03)。阿霉素脂質(zhì)體化療并不能提高患者無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率(HR=1.14,95%CI0.96～1.34，P=0.12)。對(duì)總生存(OS)率分析發(fā)現(xiàn)兩種治療方案無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=1.00,95%CI0.91～1.10,P=0.93)。結(jié)論相比傳統(tǒng)阿霉素劑型，使用阿霉素脂質(zhì)體治療可以顯著提高晚期乳腺癌患者ORR及降低心臟毒性，應(yīng)為臨床首選。

阿霉素；脂質(zhì)體；化療；乳腺癌；Meta分析

乳腺癌死亡率僅次于肺癌，位居全球第二〔1〕。目前包括復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌在內(nèi)的晚期乳腺癌仍然是無(wú)法治愈的，現(xiàn)有的治療目標(biāo)是減輕癥狀、延緩癌癥進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。蒽環(huán)霉素是一種對(duì)早期和晚期乳腺癌都有效的藥物〔2〕。然而，由于累積劑量的原因，傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)藥物的潛在效益被其心臟毒性所限制〔3～5〕。隨后，阿霉素脂質(zhì)體藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)在保留其抗腫瘤活性的同時(shí)降低了其心臟毒性的副作用〔6〕。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：在治療其他已使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或轉(zhuǎn)移能力未成熟的乳腺癌患者時(shí)，阿霉素脂質(zhì)體單獨(dú)使用或聯(lián)合其他抗癌藥物都有不錯(cuò)的療效〔7～9〕。還有一些研究證實(shí)相比傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)藥物，阿霉素脂質(zhì)體在治療乳腺癌時(shí)不僅降低了其心臟毒性，而且具有和傳統(tǒng)藥物相似的抗腫瘤療效〔10,11〕。也有研究顯示阿霉素脂質(zhì)體與非蒽環(huán)類(lèi)藥物合并治療乳腺癌時(shí)并未增加心臟毒性〔12〕。然而有報(bào)道指出阿霉素脂質(zhì)體相比傳統(tǒng)蒽環(huán)類(lèi)藥物，其具有同樣的心臟毒性，但其抗腫瘤效果更好〔13〕。本研究薈萃分析阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑治療晚期乳腺癌的心臟毒性、治療應(yīng)答、無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率及總生存(OS)率。

1 材料與方法

1.1檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索的英文關(guān)鍵詞包括：“doxorubicin”、“Liposomal”、“breast tumor”和“mammary carcinoma”。檢索的中文關(guān)鍵詞包括：“阿霉素”、“阿霉素脂質(zhì)體”、“阿霉素傳統(tǒng)制劑”及“乳腺癌”。關(guān)鍵詞以邏輯“與”和“或”的方式進(jìn)行組合檢索。按照薈萃分析推薦檢索項(xiàng)目(PRISMA)的規(guī)定進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程(DAB，×400)

1.2數(shù)據(jù)提取 兩名研究者根據(jù)預(yù)先制定的數(shù)據(jù)收集表進(jìn)行，所提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、臨床試驗(yàn)類(lèi)型、治療階段、樣本量和包括心臟毒性在內(nèi)的主要副反應(yīng)及總緩解率(ORR)、OS和PFS。某些數(shù)據(jù)原始文獻(xiàn)的文字描述和表格中未給出，已通過(guò)對(duì)結(jié)果圖的分析中獲得。同時(shí)還嘗試聯(lián)系文字的作者以獲得更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取產(chǎn)生分歧時(shí)，第三位研究者將加入共同討論確定。使用Jadad量表進(jìn)行評(píng)分，從文獻(xiàn)來(lái)源、受試者選擇、數(shù)據(jù)可比性進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)〔14〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行χ2、I2檢驗(yàn)評(píng)估文獻(xiàn)異質(zhì)性。使用逆方差法對(duì)HR值進(jìn)行分析。根據(jù)Parmar等〔15〕報(bào)道的方法從生存曲線(xiàn)中提取HR值。當(dāng)I2≤25%時(shí)為低度異質(zhì)性，>25%且≤50%為重度異質(zhì)性，>50%則為高度異質(zhì)性。因此，當(dāng)I2<50%時(shí)使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)圖1和表1。

表1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2心臟毒性的比較 6篇〔10～13，17，19〕關(guān)于兩種阿霉素制劑治療后的乳腺癌患者心臟毒性發(fā)生率的隨機(jī)對(duì)照研究，P=0.002;I2=74%，相比阿霉素傳統(tǒng)制劑，阿霉素脂質(zhì)體在治療晚期乳腺癌患者時(shí)能明顯降低心臟毒性(OR=0.46,95%CI0.23～0.92;P=0.03),見(jiàn)圖2。

圖2 乳腺癌患者心臟毒性發(fā)生率的比較

2.3治療應(yīng)答的比較 7篇〔10，11，13，16，18，19，21〕關(guān)于兩種阿霉素制劑治療后的患者ORR的隨機(jī)對(duì)照研究，P=0.50;I2=0%，相比阿霉素傳統(tǒng)制劑，阿霉素脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌患者時(shí)能明顯提高ORR(OR=1.25,95%CI1.02～1.52;P=0.03),見(jiàn)圖3。

圖3 乳腺癌患者ORR的比較

2.4PFS率的比較 8篇〔10～13，16，17，20，21〕關(guān)于兩種阿霉素制劑

治療后的患者PFS率的隨機(jī)對(duì)照研究：P=0.002;I2=69%，阿霉素傳統(tǒng)制劑和脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌患者PFS率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.14,95%CI0.96～1.34;P=0.12),見(jiàn)圖4。

圖4 乳腺癌患者PFS率的比較

2.5OS率的比較 8篇〔10～13，16，17，20，21〕關(guān)于兩種阿霉素制劑治療后的患者OS率的隨機(jī)對(duì)照研究，P=0.37;I2=7%，阿霉素傳統(tǒng)制劑和脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌患者OS率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.00,95%CI0.91～1.10;P=0.93),見(jiàn)圖5。

圖5 乳腺癌患者OS率的比較

2.6發(fā)表性偏倚 全部漏斗圖的圖形呈對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明納入文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚較小，見(jiàn)圖6。

圖6 阿霉素脂質(zhì)體和傳統(tǒng)制劑治療乳腺癌發(fā)表性偏倚漏斗圖

3 討 論

化療是乳腺癌晚期病人主要的治療方式。由于晚期乳腺癌是無(wú)法通過(guò)化療完全治愈的，因此化療藥物對(duì)疾病的控制作用和其產(chǎn)生的副作用之間的平衡考慮就顯得尤為重要。

阿霉素是一種傳統(tǒng)的蒽環(huán)類(lèi)抗生素，它對(duì)于乳腺癌的化療效果顯著〔22〕。然而，阿霉素顯著的毒副作用，尤其是心臟毒性限制了其應(yīng)用于乳腺癌〔23〕。為克服該藥物的毒副作用，研究者們開(kāi)發(fā)出了阿霉素脂質(zhì)體，以期降低阿霉素的毒副作用并保留其抗腫瘤的活性〔6〕。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)同劑量的阿霉素脂質(zhì)體與傳統(tǒng)制劑相比心臟毒性顯著降低〔24〕。同時(shí)，后續(xù)有多項(xiàng)臨床研究證明了阿霉素脂質(zhì)體較高的抗腫瘤活性和較低的心臟毒性〔16,17,25〕。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿霉素脂質(zhì)體治療晚期乳腺癌的總應(yīng)答率顯著高于傳統(tǒng)制劑。而在PFS方面阿霉素脂質(zhì)體為主的化療較傳統(tǒng)制劑為主的化療有優(yōu)勢(shì)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這種情況可能是納入研究的隨訪(fǎng)時(shí)間較短所致。晚期乳腺癌相比其他癌癥而言擁有更長(zhǎng)的生存期，而且在一線(xiàn)、二線(xiàn)化療方案失敗后患者仍可接受其他綜合治療方式。這種情況可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果的OS產(chǎn)生影響。雖然，之前也有一些綜述對(duì)阿霉素脂質(zhì)體和傳統(tǒng)制劑進(jìn)行了比較，分析了兩者的優(yōu)缺點(diǎn)。但是由于缺乏嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其說(shuō)服力有限。

綜上，以阿霉素脂質(zhì)體為主的化療方案比傳統(tǒng)制劑為主的化療方案對(duì)治療晚期乳腺癌擁有更好的療效和更低的副反應(yīng)。

1Ban KA,Godellas CV.Epidemiology of breast cancer〔J〕.Surg Oncol Clin N Am,2014;23(3):409-22.

2Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group(EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials〔J〕.Lancet,2005;365(9472):1687-717.

3Shan K,Lincoff AM,Young JB.Anthracycline-induced cardiotoxicity〔J〕.Ann Intern Med,1996;125(1):47-58.

4Swain SM,Whaley FS,Ewer MS.Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin:a retrospective analysis of three trials〔J〕.Cancer,2003;97(11):2869-79.

5Bria E,Cuppone F,Fornier M,etal.Cardiotoxicity and incidence of brain metastases after adjuvant trastuzumab for early breast cancer:the dark side of the moon?A meta-analysis of the randomized trials〔J〕.Breast Cancer Res Treat,2008;109(2):231-9.

6Lao J,Madani J,Puertolas T,etal.Liposomal doxorubicin in the treatment of breast cancer patients:a review〔J〕.J Drug Deliv,2013;2013:456409.

7Schmid P,Krocker J,Kreienberg R,etal.Non-pegylated liposomal doxorubicin and docetaxel in metastatic breast cancer:final results of a phase Ⅱ trial〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol,2009;64(2):401-6.

8Rosati MS,Raimondi C,Baciarello G,etal.Weekly combination of non-pegylated liposomal doxorubicin and taxane in first-line breast cancer:wALT trial(phase Ⅰ-Ⅱ)〔J〕.Ann Oncol,2011;22(2):315-20.

9Rochlitz C,Ruhstaller T,Lerch S,etal.Combination of bevacizumab and 2-weekly pegylated liposomal doxorubicin as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer.A multicenter,single-arm phase Ⅱ trial(SAKK 24/06)〔J〕.Ann Oncol,2011;22(1):80-5.

10Batist G,Ramakrishnan G,Rao CS,etal.Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized,multicenter trial of metastatic breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2001;19(5):1444-54.

11Harris L,Batist G,Belt R,etal.Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma〔J〕.Cancer,2002;94(1):25-36.

12Sparano JA,Makhson AN,Semiglazov VF,etal.Pegylated liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves time to progression without additive cardiotoxicity compared with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast cancer previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthracycline therapy:results from a randomized phase Ⅲ study〔J〕.J Clin Oncol,2009;27(27):4522-9.

13Chan S,Davidson N,Juozaityte E,etal.Phase Ⅲ trial of liposomal doxorubicin and cyclophosphamide compared with epirubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for metastatic breast cancer〔J〕.Ann Oncol,2004;15(10):1527-34.

14Jadad AR,Moore RA,Carroll D,etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary〔J〕?Control Clin Trials,1996;17(1):1-12.

15Parmar MK,Torri V,Stewart L.Extracting summary statistics to perform meta-analyses of the published literature for survival endpoints〔J〕.Stat Med,1998;17(24):2815-34.

16Keller AM,Mennel RG,Georgoulias VA,etal.Randomized phase Ⅲ trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2004;22(19):3893-901.

17O'Brien ME,Wigler N,Inbar M,etal.Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase Ⅲ trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl(CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer〔J〕.Ann Oncol,2004;15(3):440-9.

18Yardley DA,Burris HR,Spigel DR,etal.A phase Ⅱ randomized crossover study of liposomal doxorubicin versus weekly docetaxel in the first-line treatment of women with metastatic breast cancer〔J〕.Clin Breast Cancer,2009;9(4):247-52.

19Vici P,Colucci G,Giotta F,etal.A multicenter prospective phase Ⅱ randomized trial of epirubicin/vinorelbine versus pegylated liposomal doxorubicin/vinorelbine as first-line treatment in advanced breast cancer.A GOIM study〔J〕.J Exp Clin Cancer Res,2011;30:39.

20Baselga J,Manikhas A,Cortes J,etal.Phase Ⅲ trial of nonpegylated liposomal doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2-positive metastatic breast cancer〔J〕.Ann Oncol,2014;25(3):592-8.

21Smorenburg CH,de Groot SM,van Leeuwen-Stok AE,etal.A randomized phase Ⅲ study comparing pegylated liposomal doxorubicin with capecitabine as first-line chemotherapy in elderly patients with metastatic breast cancer:results of the OMEGA study of the Dutch Breast Cancer Research Group BOOG〔J〕.Ann Oncol,2014;25(3):599-605.

22Levine MN,Whelan T.Adjuvant chemotherapy for breast cancer--30 years later〔J〕.N Engl J Med,2006;355(18):1920-2.

23Minotti G,Menna P,Salvatorelli E,etal.Anthracyclines:molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity〔J〕.Pharmacol Rev,2004;56(2):185-229.

24Kanter PM,Bullard GA,Pilkiewicz FG,etal.Preclinical toxicology study of liposome encapsulated doxorubicin(TLC D-99):comparison with doxorubicin and empty liposomes in mice and dogs〔J〕.In Vivo,1993;7(1):85-95.

25Crivellari D,Gray KP,Dellapasqua S,etal.Adjuvant pegylated liposomal doxorubicin for older women with endocrine nonresponsive breast cancer who are NOT suitable for a “standard chemotherapy regimen”:the CASA randomized trial〔J〕.Breast,2013;22(2):130-7.

王思雄(1973-)，男，博士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤學(xué)研究。

馮 佳(1982-)，女，主治醫(yī)師，主要從事乳腺疾病研究。

R737.9

A

1005-9202(2017)20-5074-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.054

〔2016-07-11修回〕

(編輯 苑云杰)