胎盤多肽注射液聯合唑來膦酸治療骨轉移癌的臨床研究

李成銀 王琦苑 趙井苓

·臨床研究·

胎盤多肽注射液聯合唑來膦酸治療骨轉移癌的臨床研究

李成銀 王琦苑 趙井苓

目的觀察胎盤多肽注射液聯合唑來膦酸治療骨轉移癌的臨床療效及安全性，為骨轉移癌的治療提供臨床借鑒。方法選擇60例骨轉移癌患者，按照隨機數字法將患者分為觀察組與對照組，每組30例，對照組采用唑來膦酸治療，觀察組采用唑來膦酸注射液聯合胎盤多肽注射液治療，兩組患者共治療3個周期，第4個治療周期作為隨訪資料。比較兩組患者治療前后疼痛評分，治療過程中的不良反應，治療結束的臨床療效。結果兩組患者治療后疼痛評分均較治療前明顯降低，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05);觀察組臨床總有效率明顯高于對照組患者，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療后生活質量評分KPS均較治療前提高，治療前后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，但觀察組患者治療后KPS評分明顯高于對照組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療過程中，兩組均有數例患者發生發熱、肌肉酸痛等流感樣癥狀，給以非甾體類消炎藥等常規處理后緩解，兩組比較無顯著性差異(P>0.05);實驗室指標監測未發現血常規及肝、腎功能、心電圖異常改變(原有異常者未加重)。結論胎盤多肽注射液聯合唑來膦酸治療骨轉移患者，不僅可以增強免疫、抗腫瘤，而且可以促進骨轉移的愈合，減輕疼痛，降低骨相關事件的發生率，值得臨床推廣應用。

骨轉移；胎盤多肽注射液；唑來膦酸；臨床療效；安全性

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1447～1450)

惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤常見的并發癥。腫瘤性骨溶解引起的骨結構破壞,常導致頑固性的疼痛、功能障礙、病理性骨折、高鈣血癥等一系列臨床癥狀,嚴重影響患者生活及生存質量。雙膦酸鹽治療作為常規，我們經常使用。隨著對胎盤多肽注射液臨床使用的拓展，我們發現胎盤多肽注射液除了增強免疫等功能外，在骨科使用也越來越普遍，如促進骨折的愈合作用。鑒于以上，我們進行了胎盤多肽注射液聯合唑來膦酸治療骨轉移癌的治療，收到較好的臨床療效，不僅有效的抑制骨轉移患者的疼痛，并降低了骨相關事件的發生率，進而改善了患者的生活質量，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是一項隨機、對照、非盲法、非劣效性/優效性檢驗的臨床研究，研究對象是2012年3月至2014年1月在湖北省中醫院腫瘤科住院患者60例，符合以下標準：①惡性腫瘤：經病理或細胞學檢查確診；②溶骨性骨轉移：經CT、MRI、ECT、PET-CT等影像學證實；③卡氏評分(KPS)≥40分；④預計生存期≥3個月。采取隨機數字表法隨機分成兩組：給以胎盤多肽注射液聯合唑來膦酸治療的觀察組30例；單純唑來膦酸治療的對照組30例。兩組患者一般資料包括性別、年齡、身高、體重、血壓(兩次取平均值)、心率(靜息狀態下)、體溫(腋下)、呼吸(靜息狀態下)。入組病例中，觀察組中男性19例，女性11例;年齡30～68歲，平均(52.52±8.79)歲;肺癌14例，乳腺癌6例，前列腺癌5例，大腸癌3例，胃癌1例，肝癌1例；骨轉移部位：頸椎轉移2例，胸椎轉移8例，腰椎轉移11例，骨盆轉移5例，肋骨轉移4例，四肢骨轉移7例，其中多處骨轉移11例。對照組中男性20例，女性10例;年齡33～69歲，平均(53.36±9.09)歲;肺癌12例，乳腺癌7例，前列腺癌7例，大腸癌2例，胃癌2例，肝癌0例；骨轉移部位：頸椎轉移2例，胸椎轉移7例，腰椎轉移9例，骨盆轉移4例，肋骨轉移6例，四肢骨轉移13例，其中多處骨轉移13例。兩組患者在性別、年齡、原發腫瘤、骨轉移部位等基線資料比較無顯著性差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者具體處理方法如下。觀察組：唑來膦酸注射液4 mg+生理鹽水100 ml，靜脈滴注；胎盤多肽注射液注射液8 ml+生理鹽水100 ml，靜脈滴注d1～10；q21～28 d。對照組：唑來膦酸注射液4 mg+生理鹽水100 ml，靜脈滴注；q21～28 d。兩組患者共治療3個周期，第4個治療周期作為隨訪資料。

1.3 觀察指標及療效判定標準

止痛效果療效評價治療前后各評估一次。以疼痛數字分級法(NRS)[1]表示疼痛的強度，讓患者自己圈出最代表其疼痛程度的數字(0～10的數字代表不同程度的疼痛，0分為不痛，2～4分為輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，9～10分為重度疼痛，10分為最劇烈的疼痛)。疼痛控制療效判定標準根據NRS法，疼痛減輕程度及百分數=(A-B)/A×100%(A=用藥前評分；B=用藥后評分)，將疼痛減輕程度分為0～4度(表1)。

表1 疼痛控制療效評價標準

氨酚羥考酮(泰勒寧)用量、爆發痛的次數，治療前后各評估一次。為防止突發事件的影響，取治療前3天及后3天的平均值作為治療前、治療后的氨酚氫可酮用量及爆發痛的次數。其中，使用了其他鎮痛藥物時，要換算成氨酚羥考酮片的量，根據換算比，阿片類藥物折算成口服氨酚羥考酮片的計算方法為:4.2 mg/72 h多瑞吉=30 mg/24 h氨酚羥緩釋片=20 mg/24 h腸外嗎啡=60 mg/24 h口服嗎啡=20 mg/24 h氨酚氫可酮片。

骨轉移灶療效評價標準:完全緩解(CR),經X線、CT、ECT或MRI檢查證實原發灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：溶骨性病灶的體積部分縮小，或溶骨性病灶再鈣化，或腫瘤病灶的密度減低，至少維持4周；無變化(NC)：病灶無變化，持續4周；進展(PD)：原發灶增大或出現新病灶?？傆行?(CR+PR+ND)/(CR+PR+ND+PD)×100%。 生活質量改善評價標準：采用Karnofsky(KPS)[2]體力狀況評分標準評價體力狀況，其療效判定標準:凡在療程結束后較治療前增加≥20分者為提高,增加或減少<20分者為穩定,減少≥20分者為降低。 安全性觀測：①一般體檢項目：心率(HR)、呼吸(R)、血壓(BP)。②血液分析(Blood-Rt)、尿液分析(Urine-Rt)、糞常規(Stool-Rt)三大常規化驗，肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Scr)檢查。

③心電圖(ECG)。 不良反應觀察：發熱、肌肉酸痛、惡心、嘔吐、食欲下降、便秘、皮疹等不良反應。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療前后疼痛程度比較

疼痛評分觀察組組內比較，經t檢驗，t=8.1523,P=0.000，差異有顯著性(P<0.001)。對照組組內比較，經t檢驗，t=4.8930,P=0.0001，差異有顯著性(P<0.001)。兩組治療后疼痛評分組間比較，經t檢驗，t=2.0520,P=0.0447,差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組癌性疼痛患者不同時點NRS評分比較分)

注：與治療前比較，*為P<0.001；與對照組比較，△為P<0.05。

2.2 兩組患者骨轉移灶療效的比較

兩組患者骨轉移灶療效比較，有效率比較，χ2=7.9331,P=0.0474，P<0.05。見表3。

表3 兩組患者疼痛緩解情況比較/例

2.3 兩組患者治療前后生活質量改善情況(KPS評分)

KPS評分觀察組組內比較，經t檢驗，t=3.1496,P=0.0026，差異有顯著性(P<0.001)。對照組組內比較，經t檢驗，t=2.0623,P=0.0434，差異有顯著性(P<0.05)。兩組治療后KPS評分組間比較，經t檢驗，t=2.1320,P=0.0373,差異有統計學意義(P<0.05)。且觀察組KPS評分更高，說明加用了胎盤多肽注射液治療的患者KPS評分更高，生活質量更好，見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質量改善情況分)

2.4 不良反應

治療過程中，兩組均有數例患者發生發熱、肌肉酸痛等流感樣癥狀，給以非甾體類消炎藥等常規處理后緩解，兩組比較無顯著性差異(P>0.05);實驗室指標監測未發現血常規及肝、腎功能、心電圖異常改變(原有異常者未加重)。

3 討論

骨是癌癥遠處轉移的好發部位，僅次于肺與肝，癌癥轉移到骨組織與轉移到其他器官是一樣的性質，但骨有獨特的骨解剖及骨的生理病理狀況。惡性腫瘤細胞在骨組織形成骨轉移時，發生骨的破壞，引起一系列的癥狀，如癌性骨疼痛、骨折、高血鈣、脊髓及神經根的壓迫、骨髓功能的下降，最后導致病人生活質量的嚴重下降。目前對骨轉移瘤的發生機制、防治方法進行多方面、多學科的綜合研究，取得不少進展，但骨轉移瘤的發生多是預后不佳的征象。為此，骨轉移瘤的治療，大多采取姑息性、對癥性的原則處理，如骨的消融治療、骨水泥的重建等，雙膦酸鹽使用等等。雙膦酸類藥物的臨床應用腫瘤細胞在骨骼內種植生長，刺激破骨細胞活性增強，骨質破壞，腫瘤細胞的浸潤及釋放的疼痛遞質，如前列腺素、乳酸、腫瘤壞死因子等引起疼痛。臨床使用的雙膦酸類藥物如帕米膦酸二鈉、唑來膦酸等是破骨細胞的強烈抑制劑，抑制破骨細胞的活性并誘導破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞及腫瘤細胞釋放疼痛遞質。實驗組療效明顯可能與胎盤多肽注射液注射液含有多種營養素和生長因子，可激活巨噬細胞、中性粒細胞、天然殺癌細胞，促進T細胞的活力，促進腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)生成，作用于腫瘤細胞的結構和代謝，影響腫瘤細胞的血供，刺激骨髓造血功能，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，最終殺死腫瘤細胞有關。

胎盤多肽注射液作為從健康產婦分娩的胎盤中提取的一種小分子活性多肽，雖然在體外對腫瘤細胞無明顯的直接殺傷作用,但體內有明顯的抑瘤作用[3]，可能與該類物質主要增強細胞介導的免疫應答,可改善免疫自身穩定性及免疫監視功能有關，另有多份文獻報道提示該藥物可以提高骨折的愈合[4-7]。其作用機制可能為胎盤多肽注射液中富含多種活性成分，尤其是細胞因子、生長因子，可明顯的增強細胞介導的免疫應答能力，清除機體內的自由基、阻止過氧化反應，改善提高免疫力及免疫監視功能，加強免疫自身穩定性，對抗氧化、延緩衰老、抗感染、修復損傷組織等具有顯著的療效[8-9]。經大量的臨床研究證實，胎盤多肽注射液注射液具有明顯的機體組織修復、抗腫瘤和抗氧化等功能[10]。近年來，胎盤多肽注射液注射液在外科創傷性骨折中的具有重要的作用，來源于人體胎盤多肽注射液具有一定的相融性，同時，胎盤多肽注射液注射液導致的藥物不良反應率較低，臨床安全性優勢較高[11]。在外科創傷性骨折愈合過程中，容易受多種臨床因素影響影響，且其愈合機制較為復雜。相關研究顯示，骨折愈合主要由血腫機化演進和原始骨痂形成兩部分組成[12]。同時，影響骨折愈合程度的因素主要為骨折部位的血液供應狀況，體現在骨折部位血液供應恢復正常，則促進骨折愈合程度。胎盤多肽注射液注射液含有大量血小板衍生生長因子、細胞增殖調節因子和神經生長相關性細胞因子，有助于顯著改善骨折部位血管在成，恢復骨折部位的正常血液供應狀況，促進骨折愈合[13]。

綜上所述，我們發現，在骨轉移患者中，常規治療的同時，使用胎盤多肽注射液注射液，不僅可以增強免疫、抗腫瘤，而且可以促進骨轉移的愈合，減輕疼痛，降低骨相關事件的發生率，值得臨床推廣應用。

[1] Ruera E,Scholler T,Wenk R,et al.A prospective multicenter assessment of the edmonton staging system of cancer pain〔J〕.J Pain Symptom Manage，1995，10(10):347-55.

[2] 陳振東,孫 燕,王肇炎主編.實用腫瘤并發癥診斷治療學〔M〕.安徽:安徽科學技術出版社,1997:4-64.

[3] 韓紹印,楊勝利,丁蘭萍,等.胎盤多肽注射液對腫瘤細胞生長抑制作用研究〔J〕.河南腫瘤學雜志，2000，3(1):166-167.

[4] 周丕琪.兔骨折模型應用胎盤多肽注射液的實驗研究〔J〕.海南醫學院學報,2013，10(2):1333-1337,1341.

[5] 胡涌亮,管四炎,王國慶,等.胎盤多肽注射液對四肢骨折術后感染預防效果的臨床研究〔J〕.中華醫院感染學雜志,2015,10(3):2294-2296.

[6] 何 偉,劉 寧,曾文叢,等.胎盤多肽注射液對股骨粗隆間骨折愈合程度的改善作用〔J〕.上海醫藥,2015,19(1):34-36,40.

[7] 石 波,謝明銳,王 軍,等.胎盤多肽注射液聯合微創術式對老年股骨粗隆間骨折患者的預后及療效〔J〕.重慶醫學,2014,27(6):3686-3688.

[8] 王志強，趙 棟，王景貴.胎盤多肽注射液應用于下肢骨折的臨床觀察〔J〕.武警醫學院學報，2010，19(11)：855-856.

[9] 盧 強，陳 華，徐 猛，等.微創經皮LCP鋼板內固定治療四肢骨折〔J〕.中國矯形外科雜志，2009，17(6)：468-469.

[10] 吳興茂,汪海源,楊振宇,等.胎盤多肽注射液對重癥呼吸機相關性肺炎老年患者免疫功能的影響〔J〕.中國老年學雜志,2013，33(10):2240-2242.

[11] 滕家松,常樹松,魏雪飛.胎盤多肽注射液對開放性骨折患者骨愈合時間及感染發生率的影響〔J〕.中華醫院感染學雜，2015，25(6)：1349-1350.

[12] 石永新,李富琴,譚文甫,等.股骨近端防旋髓內釘與鎖定加壓接骨板治療老年外側壁薄弱型股骨粗隆間骨折療效比較〔J〕.中國修復重建外科雜志,2014,28(10)：1199-1203.

[13] 周丕琪.兔骨折模型應用胎盤多肽注射液的實驗研究〔J〕.海南醫學院學報，2013，19(10)：1333-1337.

(編輯：吳小紅)

ThePlacentaPolypeptideInjectionInjectionCombinedAzolePhosphonicAcidClinicalResearchfortheTreatmentofBoneMetastaticCarcinoma

LIChengyin，WANGQiyuan，ZHAOJingling.

HubeiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuhan,430065

ObjectiveTo observe the placenta polypeptide injection combined azole phosphate treatment clinical curative effect and safety of bone metastatic carcinoma,and provide clinical reference for the treatment of metastatic carcinoma of bone.Methods60 cases of patients with bone metastasis cancer,according to the random number method were divided into the observation group and the control group,30 cases in each group,the control group adopted the azole phosphonic acid injection treatment,the observation group adopted the azole phosphonic acid injection with placenta polypeptide injection injection therapy,two groups of patients with a total of three treatment cycles,the fourth treatment cycle as the follow-up data.Compare the 2 groups before and after treatment in patients with pain score,the adverse reaction in the process of treatment,treatment of the clinical curative effect of the end.ResultsThe 2 groups after treatment in patients with pain score was significantly decreased,and the comparison before and after treatment was statistically significant difference(P<0.05);Observation group of patients clinical total effective rate was significantly higher than the control group patients,there was statistically significant difference(P<0.05);Quality of life score KPS after treatment in both groups was improved,and the comparative differences before and after the treatment were statistically significant(P<0.05),but the observation group of patients after treatment KPS score significantly higher than the control group,compare the difference between groups was statistically significant(P<0.05).Treatment process,in both groups have flu-like symptoms such as fever,muscle aches,non-steroidal anti-inflammatory drugs and other conventional treatment relief,after comparing the 2 groups have no significant difference(P>0.05);Laboratory indicators monitoring found no abnormal changes of blood routine,liver and kidney function,electrocardiogram(ecg)(original abnormal not heavier).ConclusionPlacenta polypeptide injection injection combined azole phosphonic acid treatment for patients with bone metastases,can enhance immunity,antitumor,and can promote the healing of bone metastases,relieve pain,reduce the incidence of bone related events,it is worthy of clinical popularization and application.

Bone metastases;Placenta polypeptide injection;Zoledronic acid;Clinical curative effect;Security

湖北省自然科學基金項目(編號:2011CDC031)

430061 湖北省中醫院(李成銀,王琦苑)；430065 湖北中醫藥大學(趙井苓)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.09.015

R738.16

A

1001-5930(2017)09-1447-04

2016-09-08

2017-05-25)