Omega-3必需脂肪酸飲食干預用于治療干眼癥病人的系統評價

陳 敏，郭 彥，楊巧燕

Omega-3必需脂肪酸飲食干預用于治療干眼癥病人的系統評價

陳 敏，郭 彥，楊巧燕

[目的]探討Omega-3必需脂肪酸飲食干預用于治療干眼癥病人的干預效果。[方法]通過檢索PubMed，Embase，Cochrane Central Register of Controlled Trials，CINAHL和中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫等資源，收集Omega-3必需脂肪酸飲食干預對于干眼癥病人療效的隨機對照試驗，并進行文獻質量評價和數據提取，結局指標包括淚膜破裂時間 (TBUT)、Schirmer試驗、眼表疾病指數(OSDI)。[結果]共納入7篇文獻，文獻證據質量大多為中等。Meta分析結果顯示，Omega-3必需脂肪酸的飲食干預可以有效改善干眼癥病人TBUT和Schirmer的試驗結果，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，Omega-3必需脂肪酸的飲食干預具有改善OSDI的趨勢，但是差異并無統計學意義(P=0.06)。[結論]Omega-3必需脂肪酸飲食干預可以讓干眼癥病人獲益。但是未來研究中仍然要克服相應的方法學缺陷。

Omega-3必需脂肪酸;干眼癥;Meta分析；TBUT；Schirmer試驗；OSDI；系統評價

干眼癥是一種常見的、復雜的疾病，影響了全球大約323萬的女性[1]。這類疾病往往會累及到淚腺、淚腺膜、眼瞼以及各種眼部的上皮組織和細胞，從而導致病人眼部舒適性以及視覺功能下降[2]。目前，相關研究已經證明眼表細胞炎性介質的產生與干眼癥的發生密切相關[3]。目前，用于治療干眼癥的首選方法仍然是使用人工淚液法。但是該方法僅僅起到臨時緩解癥狀的效果，并不能抑制干眼癥相關的炎性反應[4]。在前期的動物實驗和人體的臨床觀察試驗中發現，Omega-3必需脂肪酸作為常用的飲食補充劑，可以通過抑制白介素1、前列腺素以及腫瘤壞死因子，達到治療干眼癥的效果[5]。但是，目前更高等級證據的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)發現Omega-3必需脂肪酸治療干眼癥病人的效果存在矛盾性。有研究發現：與安慰劑相比，Omega-3必需脂肪酸治療能延長干眼癥病人的淚膜破裂時間，并且改善了病人的生活質量[6]。但是Wojtowicz等[7]的研究發現，與安慰劑相比，Omega-3必需脂肪酸治療并不能延長干眼癥病人的淚膜破裂時間。因此，本研究的目的在于通過循證護理學的方法，系統評價Omega-3必需脂肪酸用于治療干眼癥的效果。

1 資料與方法

1.1 系統性評價注冊 此次系統性評價的實施遵循PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) 原則。此外，本研究的預實驗計劃已經提交由英國國立衛生中心資助的約克大學系統性評價中心審核，并獲得了注冊資格。

1.2 文獻檢索策略 英文數據庫包括PubMed，Embase,Cochrane Central Register of Controlled Trials，CINAHL，中文數據庫包括中國期刊全文數據庫(CNKI)和萬方數據庫。檢索詞采用自由詞和MesH詞相結合的方式進行，在反復預檢索基礎上進行確定。英文數據庫檢索策略：(ophthalmoxerosis OR xerophthalmia OR dry eye OR xeroma OR dry eye syndrome OR kerato conjunctivitis sicca) AND (fatty acid OR Omega-3 OR n-3) AND (randomized controlled trials )，中文數據庫檢索詞檢索策略：(干眼OR干眼癥OR干眼綜合征OR干燥性角膜炎)AND(脂肪酸OR omega-3 OR n-3)AND (隨機對照試驗)。時間從1980年—2016年8月，沒有語言限制。文章后面的參考文獻必要時可以納入其中。此外，為了尋找灰色和未發表的文獻，還通過以下4個平臺進行檢索：WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)(http://apps.who.int/trialsearch/)；Registry Clinical Trials.gov(http://clinicaltrials.gov/)；Chinese Clinical Trial Registry(http://www.chictr.org.cn/)；the FDA website (Drugs@FDA)。

1.3 文獻的納入和排除標準 納入標準：①文獻僅納入Omega-3必需脂肪酸飲食對干眼癥病人干預的RCT研究；②試驗組采用Omega-3必需脂肪酸飲食治療方案，對照組采用Omega-3必需脂肪酸的安慰劑；③干預時間大于12周；④結局指標包括以下3個指標之一，如淚膜破裂時間 (tear break-up time,TBUT)、Schirmer試驗(Schirmer’s test)、眼表疾病指數(ocular surface disease index,OSDI)。排除標準：①除了Omega-3必需脂肪酸之外，有別的食物補充劑攝入；②動物實驗，病人合并嚴重并發癥，患有精神疾病，研究對象小于18歲。

1.4 文獻篩選和質量評價 每篇完整的文獻由兩個獨立的評價者(經過嚴格的循證護理理論和實踐的學習)根據預先確定的標準提取相關數據。提取的數據指標包括：①作者及發表年份;②國籍;③研究對象樣本量；④Omega-3必需脂肪酸的來源；⑤試驗組(Omega-3必需脂肪酸,劑量,成分);⑥對照組(安慰劑);⑦結局指標 (TBUT,Schirmer試驗,OSDI)；⑧副反應。之后，兩人根據Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 質量評價標準，獨立地進行文獻質量的評價。評價標準包括：①選擇性偏倚;②實施偏倚;③檢測偏倚; ④失訪偏倚; ⑤報道偏倚。兩位評價者通過使用Low,Unclear,High分別代表低度偏倚、不確定、高度偏倚。以上過程中如果產生歧義，首先由2位研究者進行討論決定，如果歧義仍存在，則由第3位評價者進行最終定奪。 但本研究在前2位研究者商討下已經達成一致。

1.5 統計學處理 本研究的Meta分析整合采用RevMan 5.3軟件(Cochrane Collaboration,Oxford,UK,website for free：http://www.ccims.net/revman/download.)。考慮到結局指標TBUT,Schirmer試驗以及OSDI都為連續性變量，且測量工具相同，因此使用加權均方差(mean difference,MD)進行分析。此外，發生在基線和結束時間點之間的均數和標準差變化差值被用以評估對照組和試驗組之間的差異。對于無法獲得的標準差數據，參考Cochrane手冊指南4.2.2中文版V1.5.1，使用P值、t值以及95%可信區間進行換算。對于異質性的檢測主要通過卡方來校驗。經過排除臨床異質性后，采用隨機效應模型(random effect model)[8]進行分析。有發表偏倚的則采用漏斗圖或者Begg秩相關法進行發表偏倚量化檢測分析[9]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及其基本特征 通過對納入的數據庫進行檢索，共得到450篇文獻。經過NoteExpress去重后共獲得340篇文獻，進一步通過閱讀標題和摘要進行篩選，共得到25篇文獻。通過對全文進行檢索，有2篇文獻無法獲得全文。再根據納入和排除標準，閱讀所獲得的23篇全文文獻，排除16篇文獻，共得到7篇文獻[6-7,10-14]，均為英文文獻。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 證據質量結果 在隨機分配方面，納入的7篇RCT中，只有1篇[11]RCT報道了恰當的隨機分配方法。有4篇[7,10,12,14]RCT并沒有給出具體的隨機分配方法，其余2篇[6，13]RCT使用了不恰當的隨機分配方法。在分配隱藏方面，有3篇[10-12]RCT報道使用了不透光的信封進行了分配隱藏，2篇[6-7]RCT在分配隱藏方面并沒有給出任何信息，其余2篇[13-14]RCT不滿足分配隱藏的要求。所有RCT研究都做到了病人以及實施者盲。但是，有3篇[7,10,12]文獻報道并沒有提及評價者盲。7篇RCT全部報道了失訪或退出偏倚。在選擇性報道方面，一篇文獻[14]可能與資助的項目有利益沖突，2篇[10,12]RCT研究在選擇性報道方面并沒有給出具體信息，其余RCT并沒有出現選擇性報道。見圖1。

圖1所納入文獻證據質量結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人TBUT的干預效果 7篇文獻中共有5篇文獻[10-14]描述了Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人TBUT的干預效果。所納入文獻的異質性較高，存在偏倚的可能。經過判斷，排除臨床異質性，所納入文獻可以選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示：應用Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人TBUT的試驗組效果要優于應用安慰劑的對照組，TBUT延長了0.68 s，MD=0.69,95%CI(0.28,1.10),P<0.05。見圖2。為控制方法學的異質性，對發表偏倚進行了檢測。但是，由于納入文獻不足10篇，因此，通過使用Begg秩相關法進行發表偏倚量化檢測得到：Z=1.78，P>0.05,提示不存在明顯的發表偏倚。為此，進行敏感性分析，以降低偏倚可能。

2.3.2 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人Schirmer試驗結果的影響 7篇文獻中共有3篇[7,10-11]文獻描述了Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人Schirmer試驗結果的影響。Meta分析結果顯示，Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人Schirmer試驗結果的影響要優于對照組，Schirmer試驗中濾紙的長度延長了0.74 mm，MD=0.74，95%CI(0.29,1.19),P<0.05。見圖3。使用Begg秩相關法進行發表偏倚量化檢測得到：Z=1.73，P>0.05。提示不存在明顯的發表偏倚。

2.3.3 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人OSDI試驗結果的影響 7篇文獻中共有3篇[6,10-11]文獻描述了Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人OSDI試驗結果的影響。Meta分析結果顯示：Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人OSDI試驗結果的影響并不優于對照組。MD=-2.68,95%CI(-5.47,0.11),P>0.05，見圖4。使用Begg秩相關法進行發表偏倚量化檢測得到：Z=1.76，P>0.05。提示不存在明顯的發表偏倚。

圖2 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人TBUT的干預效果

圖3 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人Schirmer試驗的干預效果

圖4 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人OSDI試驗的干預效果

2.4 敏感性分析 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人TBUT的干預效果的敏感性分析顯示：通過去除異常的點[13]，結果的異質性由原來的I2=67%降低到I2=28%，MD=0.44,95%CI(0.21,0.68)，P<0.01。此外，應用固定效應模型進行分析，MD=0.44,95%CI(0.29,0.60)，P<0.01。因此，去除異常點或者選擇固定效應模型，上述結果無明顯變化，說明此次Meta分析結果較為可靠。

3 討論

3.1 Omega-3必需脂肪酸飲食對干眼癥病人干預效果和干預機制的總結 本研究結果顯示：與對照組相比，Omega-3必需脂肪酸的飲食干預可以有效改善干眼癥病人TBUT和Schirmer的試驗結果，差異有統計學意義(P<0.05)；此外，Omega-3必需脂肪酸的飲食干預具有改善OSDI的趨勢，但是差異并無統計學意義(P=0.06)。因此，總的來說，Omega-3必需脂肪酸的飲食干預可以幫助淚腺分泌以及淚膜的穩定。但是，Omega-3必需脂肪酸的飲食干預在改善干眼癥病人眼部舒適度方面仍然有待觀察。探究Omega-3必需脂肪酸飲食對干眼癥病人干預的效果機制。 首先，炎癥被認為參與干眼癥的發展過程。而前期的體外實驗則提示Omega-3必需脂肪酸的干預可以通過抑制人類瞼板腺上皮細胞的環氧化酶、白介素-6以及腫瘤壞死因子等炎性因子的表達，從而減少了上皮細胞的損傷以及巨噬細胞的浸潤[15]。其次，相關的動物實驗則提示，Omega-3必需脂肪酸干預可以修補受損的眼部上皮，促進淚腺分泌相關蛋白的合成，從而增加了淚液的分泌量[16]。目前，關于Omega-3必需脂肪酸飲食干預干眼癥病人的效果機制報道文獻不是很多，未來確切的機制仍然有待研究。

3.2 Omega-3必需脂肪酸飲食干預干眼癥病人文獻的證據質量 本次納入研究的7篇RCT，證據質量為中等。高風險偏倚度方面主要聚集在隨機化分組方法以及分配隱藏方面。此次研究中，僅僅分別有1篇和3篇文獻能夠正確報道隨機化的分組方法以及分配隱藏的信息。這可能導致此次研究結果被過高估計[17]。

3.3 對于異質性發表偏倚和敏感性分析的探討 Omega-3必需脂肪酸對干眼癥病人TBUT干預效果中存在異質性。探討其來源，可能與受試者的種族、Omega-3必需脂肪酸的來源、Omega-3必需脂肪酸內部的成分和劑量以及干預時間等因素有關。由于此次納入的文獻較少，因此，沒有辦法通過亞組分析進行異質性的探討。通過對于發表偏倚的量化計算可知，對于TBUT這個結局指標而言，所納入的文獻并沒有發表偏倚的存在。通過對研究效應模型的改變或者去除權重較大以及異常研究，結果均沒有出現明顯的變化，提示Meta分析結果較為可靠。

3.4 研究的局限性 ①本次納入文獻中有1篇提到失訪率超過了20%，這可能會影響到結果的可靠性[11]。②從納入外文文獻的基本特征可以看出，本次納入文獻的研究人群仍然以歐美白人為主。此外，Omega-3必需脂肪酸來源和組成等不盡一致，這些因素都提示本研究結果在推廣和應用方面需謹慎。③納入本研究的樣本量都較少，可能影響分析結論。④考慮到Omega-3必需脂肪酸是食物補充劑，而所有納入研究的隨訪時間都不足6個月，缺乏長期觀察效果的評價。⑤本研究僅對公開發表的中文和英文文獻進行了檢索，可能存在檢索不全的情況。

3.5 對未來研究的展望和啟示 與已經在臨床上較為成熟的人工淚液法相比較，Omega-3必需脂肪酸對于干眼癥病人效果的研究較晚，這也可能是導致納入的RCT研究較少的原因之一。說明仍然需要加強對Omega-3必需脂肪酸的RCT研究，尤其是加強對Omega-3必需脂肪酸長期療效的觀察研究，以進一步明確其效果。與此同時，還發現我國在Omega-3必需脂肪酸干預干眼癥病人效果方面的研究仍然是空白，需要向國外借鑒。最后，本研究的結局指標主要關注TBUT，Schirmer試驗以及OSDI等客觀指標。今后的研究可以更加關注病人的生命質量、自我效能等主觀指標的變化，為Omega-3必需脂肪酸干預干眼癥病人的應用進一步提供支持。

[1] Fiscella RG.Understanding dry eye disease:a managed care perspective[J].Am J Manag Care,2011,17(Suppl 16):S432-S439.

[2] Sakane Y,Yamaguchi M,Yokoi N,etal.Development and validation of the Dry Eye-Related Quality-of-Life Score questionnaire[J].JAMA Ophthalmol,2013,131(10):1331-1338.

[3] Apostol S,Filip M,Dragne C,etal.Dry eye syndrome.Etiological and therapeutic aspects[J].Oftalmologia,2003,59(4):28-31.

[4] Kumar P,Bhargava R,Kumar M,etal.The correlation of routine tear function tests and conjunctival impression cytology in dry eye syndrome[J].Korean J Ophthalmol,2014,28(2):122-129.

[5] Eynard AR,Navarro A.Crosstalk among dietary polyunsaturated fatty acids,urolithiasis,chronic inflammation,and urinary tract tumor risk[J].Nutrition,2013,29(7/8):930-938.

[6] Barabino S,Rolando M,Camicione P,etal.Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component[J].Cornea,2003,22(2):97-101.

[7] Wojtowicz JC,Butovich I,Uchiyama E,etal.Pilot,prospective,randomized,double-masked,placebo-controlled clinical trial of an omega-3 supplement for dry eye[J].Cornea,2011,30(3):308-314.

[8] Higgins JP,Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis[J].Stat Med,2002,21(11):1539-1558.

[9] Sterne JA,Sutton AJ,Ioannidis JP,etal.Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials[J].BMJ,2011,343:d4002.

[10] Pinheiro MJ,Dos SP,Dos SR,etal.Oral flaxseed oil(Linum usitatissimum) in the treatment for dry-eye Sjogren’s syndrome patients][J].Arq Bras Oftalmol,2007,70(4):649-655.

[11] Kangari H,Eftekhari MH,Sardari S,etal.Short-term consumption of oral omega-3 and dry eye syndrome[J].Ophthalmology,2013,120(11):2191-2196.

[12] Ong NH,Purcell TL,Roch-Levecq AC,etal.Epithelial healing and visual outcomes of patients using omega-3 oral nutritional supplements before and after photorefractive keratectomy:a pilot study[J].Cornea,2013,32(6):761-765.

[14] Kawakita T,Kawabata F,Tsuji T,etal.Effects of dietary supplementation with fish oil on dry eye syndrome subjects:randomized controlled trial[J].Biomed Res,2013,34(5):215-220.

[15] Rashid S,Jin Y,Ecoiffier T,etal.Topical omega-3 and omega-6 fatty acids for treatment of dry eye[J].Arch Ophthalmol,2008,126(2):219-225.

[16] He J,Cortina MS,Kakazu A,etal.The PEDF neuroprotective domain plus DHA induces corneal nerve regeneration after experimental surgery[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2015,56(6):3505-3513.

[17] Schulz KF,Chalmers I,Hayes RJ,etal.Empirical evidence of bias.Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials[J].JAMA,1995,273(5):408-412.

Omega-3essentialfattyaciddietinterventionfortreatmentofpatientswithxerophthalmiaasystematicreview

Chen Min,Guo Yan,Yang Qiaoyan

(Tongren Hospital,Capital Medical University,Beijing 100730 China)

Objective：To explore the effects of Omega-3 essential fatty acid diet intervention for the treatment of patients with xerophthalmia.MethodsThe randomized controlled trials(RCTs) studies on effects of Omega-3 essential fatty acids diet intervention in the treatment of patients with xerophthalmia were retrieved from PubMed,Embase,Cochrane Central Register of Controlled Trials,CINAHL,CNKI and Wanfang database.By evaluation of literature quality and data extraction,the outcome indicators including Tear breakup time(TBUT),Schirmer’s test and ocular surface disease index(OSDI).ResultsA total of 7 RCTs were included,with mostly moderate literature quality.The results of the meta-analysis showed that the dietary intervention of Omega-3 essential fatty acids could effectively improve the TBUT results and Schirmer’s test results of patients with xerophthalmia,and the difference was statistically significant(P<0.05).In addition,the dietary intervention of Omega-3 essential fatty acids had a tendency to improve OSDI,but the difference was not statistically significant(P=0.06).ConclusionsOmega-3 essential fatty acid diet intervention could benefit patients with xerophthalmia.However,the corresponding methodological defects were still to be overcome in future studies.

Omega-3 essential fatty acids；xerophthalmia.meta-analysis；TBUT；Schirmer’s test；OSDI；system evaluation

陳敏，主管護師，本科，單位：100730，首都醫科大學附屬北京同仁醫院；郭彥、楊巧燕單位：100730，首都醫科大學附屬北京同仁醫院。

信息陳敏，郭彥，楊巧燕.Omega-3必需脂肪酸飲食干預用于治療干眼癥病人的系統評價[J].護理研究，2017，31(31)：3957-3961.

R473.77

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.31.016

1009-6493(2017)31-3957-05

2016-11-30；

2017-10-17)

(本文編輯 李亞琴)