替吉奧與小牛脾注射液聯合治療進展期胃癌的療效及對MMP-9和VEGF表達的影響

張 華 陸文斌 鄧建忠 金麗艷 鄧玲慧 金建華

替吉奧與小牛脾注射液聯合治療進展期胃癌的療效及對MMP-9和VEGF表達的影響

張 華 陸文斌 鄧建忠 金麗艷 鄧玲慧 金建華

目的探討替吉奧與小牛脾注射液聯合治療進展期胃癌的療效及對MMP-9和VEGF表達的影響。方法

選取80例進展期胃癌患者，按隨機分組法將所有患者分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組采用替吉奧、奧沙利鉑與小牛脾注射液聯合治療，對照組采用替吉奧與奧沙利鉑聯合治療。比較2組患者臨床療效、生存率、不良反應及化療前后MMP-9及VEGF灰度值。結果觀察組的總有效率(62.5%)顯著高于對照組(32.5%)(P<0.05)。觀察組的1、2年生存率顯著高于對照組(P<0.05)。在Ⅰ～Ⅱ級不良反應中，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降、紅細胞下降均顯著低于對照組 (P<0.05)，但在血小板下降和肝功能異常方面2組差異無統計學意義(P>0.05)。化療后2組患者MMP-9及VEGF灰度值均顯著降低(P<0.05)，觀察組灰度值顯著低于對照組(P<0.05)。結論替吉奧與小牛脾注射液聯合治療進展期胃癌的療效顯著，可有效提高生存率，降低不良反應，值得推廣。

替吉奧；小牛脾注射液；胃癌；療效評價

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1577～1579)

胃癌是常見惡性腫瘤之一，在我國發病率較高，由于發病癥狀不典型，大部分患者在確診時已至晚期，且腫瘤已累及鄰近器官或浸潤轉移，失去了根治性手術的最佳時機[1]。臨床主要治療手段包括根治性手術、化療及生物治療等。晚期胃癌患者大多年齡較大，患者身體機能較差，食欲減退，機體免疫功能低下等，患者容易發生多種不良反應，難以完成所有治療[2]。小牛脾提取物注射液是健康乳牛脾臟的提取液，其主要成分為活性肽和核糖，可提高機體免疫力，具有直接抑制腫瘤的作用，可以延長生存期。為了探討替吉奧與小牛脾注射液聯合治療進展期胃癌的療效及對MMP-9和VEGF表達的影響，本文選取80例進展期胃癌患者進行對比研究。現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2016年7月我院收治的80例進展期胃癌患者進行對比研究，所有患者均經過胃鏡下病理檢查確診為Ⅲ、Ⅳ期胃癌。納入標準：初次進行抗腫瘤治療，無法手術治療，無化療禁忌證，生存期預計超過3個月。按隨機分組法將所有患者分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組男性45例，女性35例，年齡38～77歲，平均(54.6±9.3)歲；TNM分期：ⅢA期15例，ⅢB期18例，Ⅳ期7例；淋巴結轉移15例，肝轉移11例，肺轉移9例，腹 腔轉移5例；病理分化程度： 中分化腺癌13例，低分化腺癌17例，黏液腺癌6例，印戒細胞癌4例。對照組男性47例，女性33例，年齡37～78歲，平均(55.1±7.8)歲；TNM分期：ⅢA期16例，ⅢB期16例，Ⅳ期8例；淋巴結轉移14例，肝轉移12例，肺轉移8例，腹腔轉移6例；病理分化程度： 中分化腺癌12例，低分化腺癌16例，黏液腺癌7例，印戒細胞癌5例。所有患者均簽署知情同意書。2組患者在性別、年齡、分期、病理分型等一般資料方面差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組治療方案：替吉奧每次口服40 mg/m2，2次/d，d1～14；奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，d1；觀察組治療方案在對照組基礎上加用小牛脾注射液8 ml/d靜脈滴注，連續使用10天，以21 d為1個周期。

1.3 療效評價

2組患者的治療效果根據WHO實體腫瘤療效標準進行評價[3]：完全緩解(CR)：腫瘤病灶全部消失，并至少持續4周時間；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積減少至少50%，且無新病灶產生，并至少持續4周時間；穩定(SD)：腫瘤病灶體積減少在25%～50%之間，無新病灶出現，并至少持續4周時間；進展(PD)：腫瘤病灶體積減少在25%以內，或出現新的腫瘤病灶。總有效率為完全緩解率與部分緩解率之和。

藥物不良反應按照WHO藥物不良反應標準進行評價，分為0 ～ Ⅳ度，0 ～ Ⅱ度為輕度，Ⅲ～Ⅳ度為重度。

MMP-9與VEGF陽性區灰度值：對患者胃癌組織進行石蠟包埋、切片，取3張相鄰切片，分別采用MMP-9和VEGF單克隆抗體進行免疫組化染色，陽性區為褐色。采用LEicaDM4000B (德國)圖像分析系統對圖片進行分析，每張切片用低倍鏡找到陽性區后，用高倍鏡隨機選取5個區域，測量陽性區灰度值，計算其平均值。

1.4 統計學分析

采用SPSS19.0軟件對研究結果進行統計學分析及處理，灰度值為計量資料，用t檢驗方法進行檢驗；臨床療效、生存率及不良反應發生率為計數資料，用χ2檢驗方法進行檢驗。當P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效的比較

觀察組的總有效率為62.5%(25/40)，顯著高于對照組的32.5%(13/40)(χ2=7.18，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效的比較/例

2.2 2組患者2年生存率的比較

觀察組的1、2年生存率顯著高于對照組(P<0.05)。結果見表2。

表2 2組患者2年生存率的比較(例，%)

2.3 2組患者不良反應的比較

2組患者均出現不良反應，主要為惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降、血小板下降、紅細胞下降、肝功能異常等。在Ⅰ～Ⅱ級中，骨髓抑制和胃腸道反應較多，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降、紅細胞下降均顯著低于對照組(P<0.05)，但在血小板下降和肝功能異常方面2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 2組患者化療前后MMP-9及VEGF陽性表達(灰度值)的比較

化療前，2組患者MMP-9及VEGF灰度值差異無統計學意義(P>0.05)，化療后均顯著降低(P<0.05)，觀察組灰度值顯著低于對照組(P<0.05)。結果見表4。

表3 2組患者不良反應的比較(例，%)

表4 2組患者化療前后MMP-9及VEGF陽性表達(灰度值)的比較

3 討論

進展期胃癌指腫瘤突破黏膜下層，侵入胃壁肌層、漿膜層，或伴有轉移，預后不良，多數患者發現時已屬晚期，失去了手術時機，生存率很低[4]。進展期胃癌主要采用化療手段，化療對人體正常細胞的殺傷作用也極大，因此降低機體免疫功能，化療還能引起多種不良反應，對患者的生存質量和治療效果均有較大影響。因此，臨床上為了提高化療效果，會給予輔助治療藥物，通過協同作用或互補作用，提高療效，減少不良反應。有研究表明[5-6]，免疫增強劑與化療聯合可保證對腫瘤細胞的殺傷效果的同時，提高機體的免疫功能，從而提高患者的生活質量。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗腫瘤藥，主要成分包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀，比例為1∶0.4∶1[7]。替加氟是5-Fu的前體藥物，口服吸收后可轉化為5-Fu。吉美嘧啶對二氫嘧啶脫氫酶具有可逆性抑制作用，可以長時間保持5-Fu在血清和腫瘤組織中高濃度；奧替拉西鉀對腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶具有特異性抑制作用，從而阻止5-Fu的磷酸化，從而減少胃腸道不良反應[8]。總之，替吉奧可有效維持血液及腫瘤組織中5-Fu濃度，保持藥效，具有較強的抗癌活性，且對多種腫瘤都有抑制作用。

小牛脾提取物注射液是從出生不超過24 h胎牛的脾臟中提取出來的活性物質，主要為小分子多肽，其抗腫瘤作用機制是通過抑制腫瘤細胞的糖酵解，使其能量代謝障礙，可將細胞阻滯于G0/G1期，從而發生抗腫瘤作用[9]。小牛脾提取物注射液具有激活機體非特異性免疫功能的作用，增強T淋巴細胞的活性，增加其數量，從而提高機體免疫力；其還能刺激骨髓干細胞的增殖，有利于造血功能的提高，促進外周血細胞的增加，對于化療藥物引起的免疫功能下降、血細胞減少等不良反應具有改善作用[10]。

MMP-9和VEGF對于腫瘤血管的生成有重要作用。MMP-9屬于基質金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)家族成員之一，主要由結締組織細胞、內皮細胞、巨噬細胞、腫瘤細胞等合成與分泌，在正常情況下，MMP-9是以無活性酶原形式存在，但病理因素可將其激活，具有調節細胞外基質(extracellar matrix，ECM)代謝作用，可降解Ⅳ型、Ⅴ型膠原等，從而促使腫瘤細胞突破基膜，侵入到血管和淋巴管，并發生轉移[11]。有多項研究表明[12-13]，VEGF對于誘導腫瘤血管形成具有特異性高、作用強的特點，在多種腫瘤組織和腫瘤旁組織中均有高表達。

本文研究結果表明，替吉奧與小牛脾注射液聯合治療的觀察組總有效率(62.5%)顯著高于對照組(32.5%)(P<0.05)。且觀察組的1、2年生存率顯著高于對照組(P<0.05)。

提示兩藥聯合有效提高了治療效果及生存率。另外，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降、紅細胞下降均顯著低于對照組(P<0.05)，說明小牛脾注射液有效提高患者免疫能力，減少了不良反應的發生。化療后2組患者MMP-9及VEGF灰度值均顯著降低(P<0.05)，觀察組灰度值顯著低于對照組(P<0.05)。說明替吉奧與小牛脾注射液可能是通過阻斷ECM降解和血管腫瘤生成，來達到抗腫瘤的目的。

綜上，替吉奧與小牛脾注射液聯合治療進展期胃癌的療效顯著，可有效提高生存率，降低不良反應，值得推廣。

[1] 樊翠珍，初玉平，戴 紅.卡培他濱聯合奧沙利鉑與替吉奧聯合奧沙利鉑治療進展期胃癌的對比研究〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2011，16(8)：725-727.

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EfficacyofS-1CombinedwithCalfSpleenInjectionintheTreatmentofAdvancedGastricCancerandItsEffectontheExpressionofMMP-9andVEGF

ZHANGHua，LUWenbin，DENGJianzhong，etal.

WujinPeople'sHospitalAffiliatedtoJiangsuUniversity，Changzhou，213001

ObjectiveTo investigate the efficacy of S-1 combined with calf spleen injection in the treatment of advanced gastric cancer and its effect on the expression of MMP-9 and VEGF.Methods80 patients with advanced gastric carcinoma were selected.All patients were randomly divided into the observation group and the control group，40 cases in each group.The observation group

S-1 and oxaliplatin injection combined treatment with calf spleen，the control group received S-1 combined with oxaliplatin for treatment.The clinical efficacy，survival rate，adverse reactions and MMP-9 and VEGF values before and after chemotherapy were compared between the 2 groups.ResultsThe total effective rate of the observation group(62.5%) was significantly higher than that of the control group(32.5%)(P<0.05). 1-，2-year survival rates of the observation group were significantly higher than those of the control group(P<0.05).In the Ⅰ～Ⅱ adverse reactions nausea and vomiting，diarrhea，decrease of white blood cells，red blood cells in the observation group were significantly lower than the control group(P<0.05)，decreased platelet count and liver function abnormalities had no statistically significant (P>0.05).After chemotherapy，the MMP-9 and VEGF gray values of the 2 groups were significantly lower (P<0.05)，the observation group was significantly lower than that of the control group(P<0.05).ConclusionS-1 and calf spleen injection in the treatment of advanced gastric cancer have significant effect，can effectively improve the survival rate，reduce the adverse reaction，is worthy of promotion.

S-1；Calf spleen injection；Gastric cancer；Efficacy evaluation

213001 江蘇大學附屬武進人民醫院

金建華

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.10.004

R735.2

A

1001-5930(2017)10-1577-03

2017-02-08

2017-08-29)

(編輯甘艷)