中藥聯(lián)合免疫抑制劑在重型再生障礙性貧血中的應(yīng)用

劉佳

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科,江蘇 常州 213000)

中藥聯(lián)合免疫抑制劑在重型再生障礙性貧血中的應(yīng)用

劉佳

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液科,江蘇 常州 213000)

目的探討中藥聯(lián)合免疫抑制劑在重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)中的應(yīng)用效果。方法將31例SAA患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=15)與觀察組(n=16)。對(duì)照組給予免疫抑制劑治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予中藥方劑治療。治療后6個(gè)月，觀察兩組的臨床療效。結(jié)果治療后，兩組外周血液淋巴細(xì)胞亞群比例均恢復(fù)至正常水平，且觀察組恢復(fù)程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，兩組血液中的IFN-γmRNA和IL-4 mRNA相對(duì)表達(dá)量明顯降低(P<0.05)，且治療組降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)；治療后兩組骨髓增生較前活躍，且觀察組更為明顯。結(jié)論中藥聯(lián)合免疫抑制劑應(yīng)用于SAA患者的臨床效果好，外周血象恢復(fù)快，值得臨床合理選用。

重型再生障礙性貧血;抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白;環(huán)孢素A;補(bǔ)腎活血

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月至2016年6月蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的SAA患者31例為研究對(duì)象，均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第3版)》中的SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)。在簽署知情同意書后，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組(n=15)與觀察組(n=16)。對(duì)照組中男性8例，女性7例；年齡8～79歲，平均(31.81±11.82)歲；病程1個(gè)月～3年，平均(12.77±0.59)個(gè)月。觀察組中男性8例，女性8例，年齡15～66歲，平均(32.43±12.02)歲；病程1個(gè)月～3年，平均(12.88±0.60)個(gè)月。兩組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 為保證血紅蛋白不低于60 g/L，血小板計(jì)數(shù)不低于10×109/L，日常給予成分輸血支持；存在感染者給予抗感染治療；出血癥狀者給予止血治療；口服十一酸睪酮(安雄)40～80 mg，每日3次，促進(jìn)造血；靜脈注射人粒系集落刺激因子(蘇州中凱生物制藥廠或齊魯制藥有限公司)5 μg/(kg·d)，待中性粒細(xì)胞>1×109/L后停用。

1.2.2 對(duì)照組 給予抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)和環(huán)孢素A(CsA)免疫抑制劑治療。對(duì)于第1次使用ALG /ATG患者，用藥前需做過敏試驗(yàn)，每天使用前給予糖皮質(zhì)激素和抗組胺類藥物防止過敏。ALG 10～15mg/(kg·d)或ATG 3～5 mg/(kg·d)經(jīng)500 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注12～18 h，持續(xù)5 d。每日分2次口服CsA，起始總劑量為6 mg/(kg·d)。CsA血清濃度維持在150～250 ng/mL即可，服藥過程中每周監(jiān)測(cè)2次CsA血藥濃度，根據(jù)血藥濃度適度調(diào)整。整個(gè)治療療程為6個(gè)月。

1.2.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以補(bǔ)腎活血通絡(luò)方治療。方劑組成：枸杞子、雞血藤各12 g，菟絲子、熟地黃各10 g，女貞子、墨旱蓮各9 g，生曬參、當(dāng)歸各6 g，每天1劑，分早、晚2次，煎至150 mL，兩餐中間服用，制馬錢子1 g，分3次，飯后沖服，療程為6個(gè)月。服藥過程中以此為主方，根據(jù)患者病情辯證施治，調(diào)整劑量。偏腎陽(yáng)虛者加肉蓯蓉、巴戟天各10 g；偏腎陰虛者加山萸肉、黃精、龜板膠各10 g；腎陰陽(yáng)兩虛者加肉蓯蓉、巴戟天、山萸肉、鹿角膠各10 g。

1.3觀察指標(biāo)

采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)治療前后兩組外周血液淋

近年來(lái)我國(guó)對(duì)外貿(mào)易是否充分反映了我國(guó)的勞動(dòng)力成本的比較優(yōu)勢(shì)？隨著我國(guó)勞動(dòng)力增速減慢和資本快速積累，我國(guó)的比較優(yōu)勢(shì)是否發(fā)生變化？這些問題對(duì)于分析我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展態(tài)勢(shì)和研究我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展戰(zhàn)略具有重要參考價(jià)值。

巴細(xì)胞亞群，主要包括CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞及CD4+/CD8+。采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測(cè)治療前后兩組γ-干擾素(IFN-γ)mRNA和白細(xì)胞介素(IL)-4 mRNA相對(duì)表達(dá)量。治療前后兩組行多部位穿刺，觀察骨髓增生情況。

1.4療效判定

治愈：貧血消失，血象明顯上升，血紅蛋白穩(wěn)定在120 g/L；緩解：貧血消失，血象略微上升，血紅蛋白穩(wěn)定在120 g/L；明顯進(jìn)步：血紅蛋白上升，貧血癥狀好轉(zhuǎn)，血紅蛋白較治療前增30 g/L；無(wú)效：貧血未消失，血象無(wú)改善。總有效率=(基本治愈+緩解+明顯進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1臨床療效分析

觀察組中基本治愈2例，緩解5例，明顯進(jìn)步4例，無(wú)效5例(其中死亡1例)，總有效率為68.75%；對(duì)照組中基本治愈2例，緩解5例，明顯進(jìn)步3例，無(wú)效5例，總有效率為66.67%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2外周血液淋巴細(xì)胞亞群分析

治療前，兩組外周血液淋巴細(xì)胞亞群比例無(wú)明顯差異(P>0.05)，但均與健康正常值有顯著差異(P<0.05)；治療后，兩組外周血液淋巴細(xì)胞亞群比例均恢復(fù)至正常水平，且觀察組恢復(fù)程度優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 外周血液淋巴細(xì)胞亞群分析

*P<0.05，與治療前比較； #P<0.05，與對(duì)照組比較；△P<0.05，與正常值組比較。

2.3 IFN-γ mRNA和IL-4 mRNA相對(duì)表達(dá)量分析

治療前，兩組IFN-γ mRNA 和 IL-4 mRNA 相對(duì)表達(dá)量無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組IFN-γmRNA和IL-4 mRNA相對(duì)表達(dá)量均明顯降低(P<0.05)，且治療組降低幅度更為明顯(P<0.05)。見表2。

表2 IFN-γ mRNA 和 IL-4 mRNA 相對(duì)表達(dá)量分析

*P<0.05，與治療前比較； #P<0.05，與對(duì)照組比較。

2.4骨髓增生情況分析

治療前，兩組骨髓增生均處于低下或嚴(yán)重低下狀態(tài)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組骨髓增生較前活躍，粒紅比值上升，紅系粒系增生較前活躍，中晚幼紅及桿狀核、分葉核粒細(xì)胞上升，且觀察組骨髓增生更為明顯，出現(xiàn)巨核細(xì)胞升高。

3 討論

SAA是因骨髓造血功能衰竭導(dǎo)致全血細(xì)胞急劇減少，死亡率高，預(yù)后差。SAA患者具有不同程度的貧血癥狀，皮膚、黏膜及內(nèi)臟出血也是主要癥狀[4]。血液檢查可發(fā)現(xiàn)SAA患者血紅蛋白降低，血小板和中性粒細(xì)胞大量減少[5]。異基因造血干細(xì)胞移植是治療SAA的最佳手段，但尋找合適供者的造血干細(xì)胞難度較大，若不能及時(shí)找到，則錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，死亡率高[6]。西醫(yī)認(rèn)為SAA的骨髓衰竭是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷，故臨床多采用免疫抑制劑治療，使得T淋巴細(xì)胞活化和增殖過程受到抑制[7]。中醫(yī)認(rèn)為SAA主要是因?yàn)橄忍旆A賦不足，腎精虧虛，精血不足，氣血生化乏源；或因外感六淫，邪毒入內(nèi)，傷及腎臟，發(fā)為本病。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“精氣內(nèi)奪則積虛成損，積損成勞。”說(shuō)明髓勞是由于精氣內(nèi)奪而引起。而《類證治裁》曰：“凡虛損多起于脾腎。”強(qiáng)調(diào)脾腎兩臟為虛損之關(guān)鍵，而虛損最終及于腎，影響多臟腑陰陽(yáng)。腎臟虧虛又可分為腎陰虛、腎陽(yáng)虛及腎陰陽(yáng)兩虛等證。故補(bǔ)腎同時(shí)兼顧活血解毒成為中藥治療SAA的原則[8]。

SAA患者都存在T淋巴細(xì)胞亞群分布異常，表現(xiàn)出外周血CD3+CD56+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+比例下降，CD3+CD8+比例升高[9]。T淋巴細(xì)胞亞群分布異常，細(xì)胞因子分泌失調(diào)，產(chǎn)生過量造血負(fù)調(diào)控因子，例如IFN-γ、TNF-α、IL-4等，表現(xiàn)出明顯的造血抑制作用。可見恢復(fù)正常的T淋巴細(xì)胞亞群比例是治療SAA的關(guān)鍵所在。本研究中藥方劑中菟絲子、枸杞子、女貞子、墨旱蓮補(bǔ)腎益精；生熟地黃滋陰補(bǔ)血；生曬參、當(dāng)歸益氣養(yǎng)血；雞血藤、制馬錢子活血通絡(luò)。ALG/ATG為一種多克隆抗淋巴細(xì)胞血清，是采用人的、淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞作為免疫抗原對(duì)豬、馬、兔等哺乳動(dòng)物進(jìn)行免疫，再純化后產(chǎn)生的[10]。其可刺激造血生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，同時(shí)選擇性殺滅活化T淋巴細(xì)胞，清除功能異常T細(xì)胞，抑制其產(chǎn)生造血負(fù)調(diào)控因子CsA較強(qiáng)的免疫抑制作用來(lái)源于阻斷T抑制細(xì)胞活化和增殖，封閉T淋巴細(xì)胞表面受體即可阻斷T抑制細(xì)胞的活力；CsA還可調(diào)整T淋巴細(xì)胞亞群比例，抑制IFN-γ等造血負(fù)調(diào)控因子的生長(zhǎng)[11-12]。中藥方劑與免疫抑制劑聯(lián)用后，比例失調(diào)的淋巴細(xì)胞亞群得以恢復(fù)，IFN-γ mRNA和IL-4 mRNA的表達(dá)量相比于治療前、對(duì)照組均明顯下降。中藥聯(lián)合多聯(lián)免疫抑制劑可取得比單純免疫抑制劑佳的臨床療效，分析原因?yàn)椋?1)單純的免疫抑制劑治療所具備的選擇性刺激、抑制作用具有局限性[13-14]；(2)單純的免疫抑制劑治療沒有中藥方劑的補(bǔ)腎生髓作用，機(jī)體內(nèi)的造血干細(xì)胞貯備不足，或疾病導(dǎo)致其耗竭[15]。

綜上所述，中藥聯(lián)合免疫抑制劑治療SAA優(yōu)于單獨(dú)使用免疫抑制劑，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)造血功能恢復(fù)，降低免疫因子水平。但本研究觀察時(shí)間較短，細(xì)胞免疫因子的長(zhǎng)期變化及遠(yuǎn)期療效還待延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

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ApplicationofTCMcombinedwithimmunosuppressorinthetreatmentofSAA

LIU Jia

(DepartmentofHematology,TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Changzhou213000,Jiangsu,China)

Objective：To explore the application efficacy of traditional Chinese medicine (TCM) combined with immunosuppressor in the treatment of severe aplastic anemia (SAA).MethodsA total of 31 patients with SAA were randomly divided into control group (n=15) and observation group (n=16).Control group was treated with immunosuppressor,on which basis observation group was added with TCM formula.Clinical efficacy was observed in two groups after treatment for 6 months.ResultsAfter treatment,the ratio of peripheral blood lymphocyte subgroups was recovered to normal level in both groups,which was improved more significantly in observation group than that in control group (P<0.05).After treatment,the relative expression levels of serum interferon-γ (IFN-γ) mRNA and interleukin-4 (IL-4) mRNA decreased in both groups (P<0.05),which decreased more significantly in observation group than that in control group (P<0.05).After treatment,bone marrow proliferation was more active in both groups than before,which was more active in observation group.ConclusionApplication of TCM combined with immunosuppressor has better clinical efficacy and fast recovery of peripheral hemogram in the treatment of patients with SAA,thus deserving to be applied properly in clinic.

Severe aplastic anemia;Anti-lymphocyte/ thymocyte globulin;Cyclosporine A;Tonifying kidney to activate blood

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.020

常州市應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(CJ20159020)

2017-02-02

劉佳(1981-)，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail：lj000_81@163.com

時(shí)間： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.042.html

1005-3697(2017)05-0718-03

R556.5

A

(學(xué)術(shù)編輯雷梟)

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