恩替卡韋聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌的療效評(píng)價(jià)

蔣世海

(廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外科，廣西 柳州 545006)

恩替卡韋聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌的療效評(píng)價(jià)

蔣世海

(廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外科，廣西 柳州 545006)

目的觀察恩替卡韋聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌(hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma，HBVR-HCC)的臨床療效。方法收集HBVR-HCC患者76例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各38例。對(duì)照組采用TACE治療，觀察組加用恩替卡韋，比較兩組治療前后4、12、24、48周時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和轉(zhuǎn)換率及HBV DNA值。結(jié)果隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組ALT水平均有不同程度的改善；觀察組ALT水平在治療12周、24周、48周明顯低于治療前(P<0.01)，且24周、48周時(shí)顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組HBV DNA值隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸降低，對(duì)照組HBV DNA值無(wú)顯著變化(P>0.05)。觀察組48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率、客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)均較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合TACE治療HBVR-HCC患者能有效抑制或消除HBV，促進(jìn)ALT復(fù)常和HBeAg轉(zhuǎn)換，改善患者預(yù)后。

原發(fā)性肝癌;恩替卡韋;肝動(dòng)脈段性化療栓塞;乙型肝炎病毒

原發(fā)性肝癌為臨床常見的惡性腫瘤，乙型肝炎病毒為原發(fā)性肝癌的常見病因之一，約90%的患者受乙型肝炎病毒感染[1-2]。抗病毒治療是乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌(hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma，HBVR-HCC)的基本治療方法，手術(shù)治療、介入療法聯(lián)合抗病毒治療能有效控制腫瘤復(fù)發(fā)，降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高生存質(zhì)量[3]。恩替卡韋為新型抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)藥物，能夠高選擇性地抑制病毒復(fù)制，且不良反應(yīng)少，耐藥率低[4]，但由于上市時(shí)間短，其確切臨床療效尚未得到臨床共識(shí)。本研究對(duì)比了恩替卡韋聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)與單純TACE治療HBVR-HCC的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月至2015年12月廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的HBVR-HCC患者，依據(jù)《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為HBVR-HCC且無(wú)手術(shù)治療指征的患者共76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)穿刺活檢或甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)、腹部CT或磁共振等確定診斷；(2)臨床資料與相關(guān)檢查結(jié)果完整；(3)血清乙肝表面抗原陽(yáng)性；(4)至少有1處可測(cè)的未處理靶病灶；(5)腫瘤發(fā)展所致器官衰竭或并發(fā)癥為死亡的根本原因。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受過(guò)抗病毒治療、放療和化療；(2)合并其他重要臟器疾病；(3)1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)消化道出血，凝血功能受損情況；(4)重疊其他肝炎病毒感染或其他原因引起的肝細(xì)胞癌；(5)隨訪過(guò)程中因非腫瘤原因而發(fā)生死亡。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各38例。觀察組男性31例，女性7例；年齡26～75歲，平均(49.81±5.51)歲；對(duì)照組男性32例，女性6例；年齡28～72歲，平均(50.74±5.49)歲。兩組年齡、性別等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組采用TACE治療。按Seldinger方法自股動(dòng)脈入路穿刺，通過(guò)造影定位確定腫瘤供血?jiǎng)用}后插管，盡可能接近灶體。在X線下將碘化油與化療藥物絲裂霉素或表柔比星混合乳化劑注入載瘤動(dòng)脈內(nèi)至載瘤動(dòng)脈血流停滯時(shí)結(jié)束[6]；栓塞結(jié)束后再次行肝總動(dòng)脈造影以評(píng)估栓塞程度及肝動(dòng)脈其他分支的血流情況，每4～6周治療1次，治療時(shí)間根據(jù)患者情況可調(diào)整。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用恩替卡韋片0.5 mg/次，1次/d，于TACE術(shù)前1周開始服藥。所有患者術(shù)后予常規(guī)保肝、對(duì)癥治療。

1.3觀察指標(biāo)

隨訪至2016年12月，比較兩組治療前及治療后4、12、24、48周時(shí)肝功能指標(biāo)，肝功能指標(biāo)以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)變化為判定標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)定期復(fù)查乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陰轉(zhuǎn)率、轉(zhuǎn)換率及HBV DNA值。療效評(píng)價(jià)按完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progression of disease，PD)進(jìn)行評(píng)估。客觀緩解率(objective remission rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1兩組治療不同時(shí)段ALT、HBV DNA變化

治療前，兩組ALT水平、HBV DNA值比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組ALT水平均有不同程度的改善；觀察組ALT水平在治療12 d、24 d、48 d明顯低于治療前(P<0.01)，且24 d、48 d時(shí)顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組HBV DNA值隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸降低，對(duì)照組HBV DNA值無(wú)顯著變化(P>0.05)；兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)HBV DNA值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療不同時(shí)段ALT、HBV DNA變化

*P<0.01，與治療前比較；#P<0.01，與對(duì)照組比較。

2.2 HBeAg陰轉(zhuǎn)率及轉(zhuǎn)換率

第48周時(shí)觀察組13例(34.21%)HBeAg陽(yáng)性患者中有6例轉(zhuǎn)陰，陰轉(zhuǎn)率為46.15%(6/13)；2例HBeAg轉(zhuǎn)換為HBeAb，轉(zhuǎn)換率為15.38%(2/13)；對(duì)照組未出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg轉(zhuǎn)換。觀察組48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3兩組近期療效比較

觀察組CR 2例，PR 16例，SD 13例，PD 7例，ORR為47.37%(18/38)，DCR為81.58%(31/38)；對(duì)照組CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 15例，ORR為23.68%(9/38)，DCR為60.53%(23/38)，2組ORR、DCR比較差異顯著(P<0.05)。

2.4生存率比較

截至2016年12月，觀察組存活20例(20/38，52.63%)，死亡18例(18/38，47.37%)，其中1例因Ⅲ度以上肝功能損傷、1例因嚴(yán)重肺部感染提前終止治療；對(duì)照組存活11例(11/38，28.95%)，死亡27例(27/38，71.05%)，其中4例因Ⅲ度以上肝功能損傷提前終止治療。

觀察組總生存期(OS)為23.5個(gè)月，對(duì)照組為12.5個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)，見圖1；觀察組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為8.4個(gè)月，對(duì)照組為6.6個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)，見圖2。

3 討論

HCC發(fā)病率逐年上升，病死率位居我國(guó)惡性腫瘤致死率第二位，其發(fā)病原因多因素、多步驟，HBV為主要致病因素[7]。HCC患者細(xì)胞免疫功能處于抑制狀態(tài)，HBV病毒在體內(nèi)不易被消除，持續(xù)復(fù)制的HBV DNA引起相關(guān)肝細(xì)胞大量壞死、組織病變，并發(fā)肝性腦、上消化道出血和病肝衰竭等，甚至導(dǎo)致死亡[8-9]。因此，抗病毒治療主要是針對(duì)HBVR-HCC病因?qū)W的發(fā)生。

HBV核心內(nèi)的DNA含量是考察病毒復(fù)制活動(dòng)強(qiáng)弱最直接的評(píng)價(jià)，HBV DNA越高，表示病毒的復(fù)制越活躍[10]。因此，抑制HBV DNA的復(fù)制可阻止乙型肝炎肝硬化病情進(jìn)一步發(fā)展[11]。化療、手術(shù)等治療手段使患者免疫處于抑制狀態(tài)，進(jìn)而使病毒進(jìn)一步復(fù)制[12]。抗HBV藥物主要有干擾素和核苷類似物兩類[13]。恩替卡韋為嘌呤類衍生物，可以抑制乙肝病毒多聚酶活性，其結(jié)構(gòu)為鳥嘌呤核苷類似物，能夠高效、快速抑制HBV DNA裝配和延伸，且具有高耐藥基因屏障，尤其在初始治療患者中能發(fā)揮強(qiáng)效、迅速的抗病毒作用[14-15]，通常在治療4周后起效，因此一般在治療4周后復(fù)查。作為一種非治愈性治療方法，TACE可明顯延長(zhǎng)HCC患者的生存期，尤其是中晚期患者，但可導(dǎo)致HBsAg陽(yáng)性患者病毒的再激活[16]。研究[17]已證實(shí)，TACE聯(lián)合抗病毒治療可有效降低HBV DNA載量，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

本研究采用TACE聯(lián)合恩替卡韋治療HBVR-HCC患者，并與單純TACE作比較，結(jié)果顯示，觀察組在治療12周后ALT水平明顯低于治療前，且低于對(duì)照組，HBV DNA值隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸降低；第48周時(shí)觀察組HBeAg陰轉(zhuǎn)率為46.15%(6/13)，轉(zhuǎn)換率為15.38%(2/13)，對(duì)照組未出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg轉(zhuǎn)換，觀察組48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組，與Kim等[18]研究結(jié)果一致。此外，觀察組治療后HBV DNA及24周、48周時(shí)ALT水平較對(duì)照組明顯降低，且觀察組因嚴(yán)重肝功能損傷提前終止治療的人數(shù)有減少趨勢(shì)，與Sun等[19]研究結(jié)果相似。導(dǎo)致HCC患者生存期縮短的主要原因是肝內(nèi)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，HBV病毒負(fù)荷或間斷上升的ALT水平已被證實(shí)是HCC TACE治療后復(fù)發(fā)的高危因素。本研究結(jié)果亦顯示，觀察組ORR、DCR明顯高于對(duì)照組，OS、PFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，說(shuō)明TACE聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療能有效改善HBVR-HCC患者的近期療效，延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合TACE治療HBVR-HCC患者能有效抑制或消除HBV，促進(jìn)ALT復(fù)常和HBeAg轉(zhuǎn)換，改善患者預(yù)后，患者因此能夠獲得更多的根治性治療機(jī)會(huì)，最終轉(zhuǎn)化為生存上的獲益。但由于本研究樣本量小，無(wú)法充分說(shuō)明恩替卡韋的療效，需后期進(jìn)一步擴(kuò)大樣本開展相關(guān)性研究。

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EvaluationontheefficacyofentecavircombinedwithTACEinthetreatmentofHBVR-HCC

JIANG Shi-hai

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofScienceandTechnology,Liuzhou545006,Guangxi,China)

Objective：To observe the efficacy of entecavir combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (HBVR-HCC).MethodsThe totally-enrolled 76 patients with HBVR-HCC were randomly divided into observation group and control group,38 cases in each group.The patients in control group were treated with TACE alone,while those in observation group were added entecavir.The levels of alanine aminotransferase (ALT),HBeAg negative-conversion rate and conversion rate as well as HBV DNA value were all compared between two groups before and 4,12,24,48 weeks after treatment.ResultsALT levels in two groups improved by varying degrees with time went on.12,24 and 48 weeks after treatment,the ALT level in observation group was significantly lower than that before treatment (P<0.01),and ALT levels 24 and 48 weeks after treatment were markedly lower than that in control group (P<0.01).HBV DNA value in observation group went down gradually as time went on,while that in control group didn’t change obviously (P>0.05).HBeAg negative-conversion rate,objective remission rate (ORR) and disease control rate (DCR) at the time of 48 weeks in observation group were all higher than those in control group (P<0.05).The overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in observation group were obviously longer than those in control group,and the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionFor the patients with HBVR-HCC,entecavir combined with TACE can effectively inhibit or remove HBV,promote ALT normalization and HBeAg conversion so as to improve the prognosis.

Hepatocellular carcinoma;Entecavir;Transcatheter arterial chemoembolization;Hepatitis B virus

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.015

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(Z2015696)

2017-05-02

蔣世海(1975-)，男，副主任醫(yī)師。E-mail:3014297206@qq.com

時(shí)間： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.032.html

1005-3697(2017)05-0701-04

R735.7

A

(學(xué)術(shù)編輯任亦星)

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