藥用植物對腫瘤細胞分化誘導作用研究進展

梁 盈， 黃 萍， 李佳佳， 王 榮， 馬酉初， 林親錄

（中南林業科技大學 稻谷及副產物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙410004）

專題綜述

藥用植物對腫瘤細胞分化誘導作用研究進展

梁 盈， 黃 萍， 李佳佳， 王 榮， 馬酉初， 林親錄*

（中南林業科技大學 稻谷及副產物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙410004）

腫瘤的誘導分化研究一直是腫瘤治療研究領域行之有效的手段之一。自采用全反式維甲酸進行誘導分化，對急性早幼粒細胞白血病治療取得了較好的療效后，誘導分化就吸引了越來越多學者的注意。藥用類植物不僅具有藥用價值，還具有一定的食用價值和經濟價值。目前越來越重視藥用類植物的開發利用，藥用植物來源的分化誘導劑因其副作用小、毒性低等優點被較廣泛地應用于治療腫瘤細胞研究中。本文綜述了藥用植物源活性成分在腫瘤細胞誘導分化治療研究領域的現狀及其相關作用機制。

誘導分化；藥用植物；腫瘤細胞

惡性腫瘤是臨床常見疾病，嚴重威脅著人們的壽命和生活質量。自Pierce等人[1]在1960年首次發現小鼠睪丸畸胎瘤細胞可以自發分化成正常細胞，開創了誘導腫瘤細胞分化研究的先河后，越來越多的研究表明，在分化誘導劑的作用下，去分化的腫瘤細胞也可被誘導并且重新向正常細胞分化，生物學特性逐漸向正常細胞靠攏，甚至轉變成正常細胞。我國“藥食同源”文化源遠流長，幾千年來在發現既有營養價值又有藥用價值的食物方面積累了寶貴經驗，而藥用植物資源豐富多彩，越來越多植物來源的有效成分應用在惡性腫瘤治療研究中。因此，尋找一類天然、高效、無毒副作用的藥用植物來源的誘導分化劑，并將其作用于適當的靶向位點，進而誘導腫瘤細胞分化轉為正常細胞及其作用機制已成為今后的研究熱點之一。到目前為止，惡性腫瘤誘導分化劑及其作用機制的研究雖有了一定的成果，但還處于研究的初級階段，具體作用機制尚不明確。只有進一步弄明白它們的分子機制才能更好地進行惡性腫瘤的治療。本文中對來源于藥用植物的天然有效成分在腫瘤細胞誘導分化治療研究領域的現狀及其可能涉及到的作用機制進行了歸納總結。

1 腫瘤細胞的誘導分化

1.1 誘導分化

誘導分化是指利用分化誘導劑，不殺傷腫瘤細胞，誘導其細胞形態、功能及生物學行為等綜合指標向正常細胞靠攏，使惡性腫瘤細胞具有分化為正常或接近正常細胞的能力。剛開始大部分的腫瘤細胞誘導分化研究都集中在血液系統腫瘤，隨著研究范圍的擴大，在實體腫瘤的治療方面也取得了不錯的進展。

因誘導分化治療研究的對象不同，可以分為白血病細胞的誘導分化、肝癌細胞的誘導分化、惡性膠質瘤[2]的誘導分化、胃癌細胞[3]的誘導分化、肺癌細胞[4]及黑色素瘤細胞[5]的誘導分化等等。例如HN Canh[6]等研究谷氨酰胺對丁酸鹽誘導人慢性髓原白血病K562細胞分化的影響，發現谷氨酰胺的消耗能夠增強K562細胞的分化效果。有學者發現細胞因子抑瘤素M可促進上皮細胞粘附因子陽性的肝癌干細胞分化，降低肝癌干細胞相關指標表達[7]。

誘導分化研究手段可通過建立體外誘導模型，先在體外培養細胞然后用誘導藥物進行處理，如白血病細胞分化誘導[6]、實體瘤分化誘導[5]。也可在體內建立誘導模型，如人實體瘤采用裸鼠移植和小鼠腎包膜下移植建立分化誘導模型，人白血病細胞分化誘導研究一般采用裸鼠皮下移植法及小鼠腹腔擴散法。

1.2 誘導分化的相關作用機制

細胞分化是多途徑、多機制的結果，經過歸納總結發現，誘導分化的作用機制可能有以下幾方面，見表1。

表1 誘導分化的相關機制Table 1 Related mechanisms of induced differentiation

2 常用的分化誘導劑

近年來，誘導分化治療腫瘤細胞的方法吸引了大批學者的目光，他們在分化誘導劑探索方面取得了不斐的成績，發現了不少誘導腫瘤細胞分化的候選藥物。在惡性腫瘤誘導分化治療研究中常用的誘導劑經過歸納主要有以下幾類：（1）維甲酸類化合物：是誘導分化劑中較為重要，并且已經運用于臨床上的一類化合物。梁盈[11]用維甲酸誘導人神經母細胞瘤，實驗結果表明給藥組的抑癌基因p53、p27表達上調，而癌基因c-myc、c-fos表達下調，從而對人神經母瘤細胞產生顯著的誘導分化效果；（2）極性化合物：正丁酸、二甲基亞砜、六亞甲基二乙酰胺以及三乙基糖等；（3）細胞因子：主要用于腫瘤細胞誘導分化治療研究的細胞因子有粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、轉化生長因子-β（TGF-β）、粒細胞集落刺激因子 （G-CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）與神經生長因子等；（4）佛波酯類化合物：12-O-十四酯酰佛波-13-乙酸 （12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA），研究者不斷發現TPA能夠誘導惡性腫瘤細胞分化[12-13]；（5）抗腫瘤類化療藥物：有研究表明，某些化療藥物在一定條件下對腫瘤細胞有誘導分化的作用，如蒽環類藥物、5-氮胞嘧啶、6-巰基嘌呤等；（6）中草藥：我國用中藥治療惡性腫瘤的歷史由來已久，積累了不少方法和經驗。中藥的有效單體和復方制劑能在腫瘤細胞的誘導分化、增殖的方面產生積極影響。如人參皂苷、丹參酮、苦參堿、肉桂酸等；（7）其他：如硒化物亞硒酸鈉、干擾素-α、二十二碳六烯酸、環腺苷酸（cyclic AMP，cAMP）類似物等。

從天然產物中尋找新的誘導分化劑具有巨大潛力和廣闊的前景。其中藥用植物來源的有效成分因其具有毒性小、副作用弱、抗腫瘤活性等優點，被越來越多的運用在腫瘤的誘導分化治療中。

3 藥用植物對腫瘤細胞的誘導分化作用

3.1 黃酮類

白楊素（5，7-二羥基黃酮）提取自紫葳科植物木蝴蝶，是一種具有抗氧化、抗腫瘤性的黃酮類化合物。形態分化是觀察細胞分化的一個客觀指標。文洪波[14]觀察白楊素對人肝癌HepG2細胞的誘導作用時發現，白楊素以時間依賴性和濃度依賴性抑制肝癌細胞的增殖。與對照組相比，實驗組的細胞形態從原來的多邊形、卵圓形，堆疊狀生長變成條形或長梭形。用白楊素處理HepG2細胞后，肝癌細胞重要標志物甲胎蛋白 （alpha fetoprotein，AFP）的分泌量和肝癌標志酶γ-谷氨酰轉肽酶 （γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）的活性明顯降低，而分化標志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和肝癌負相關標志酶酪氨酸α-酮戊二酸轉氨酶 （TAT酶）的活性則顯著升高（P＜0.05，P＜0.1）。 說明白楊素能夠通過影響肝癌細胞內相關標志物的分泌及酶活性的大小來抑制人肝癌HepG2細胞增殖并誘導其向正常細胞分化的作用。H Isoda等[15]用黃酮類物質芹菜素作用于人慢性骨髓性白血病K562時發現，芹菜素誘導K562細胞分化是由于在其結構中存在C2-C3雙鍵和羥基基團這些類黃酮官能團。

黃芩苷是從唇形科植物黃芩提取分離出來的一類黃酮類物質，是黃芩的主要有效成分之一。具有解熱、降壓、利膽、抗菌、抗腫瘤等藥理作用。郭霞等[16]用黃芩苷對人肝癌細胞Bel-7402細胞進行誘導分化研究為研究對象，電鏡下觀察發現黃芩苷處理組細胞核變小，皺縮，異染色質增多，線粒體數量增多，高爾基復合體體積增大、發育較完善。AFP是公認的肝細胞增殖和惡變的重要標志物。對肝癌細胞形態及超微結構的觀察顯示黃芩苷實驗組AFP在胞質內均勻分布，黃芩苷作用后和對照組相比，黃芩苷組γ-GT比活力明顯降低，而ALP比活力明顯增加，AFP分泌量明顯降低，白蛋白（albumin，ALB）分泌量升高，細胞內環核苷酸（cAMP）含量增加。并且隨劑量濃度和作用時間的增加，肝癌細胞的G1/G0期比例增加，S期細胞逐步減少。說明黃芩苷可作用于肝癌細胞并抑制其生長，進而使肝癌細胞誘導分化，其作用機制可能跟細胞周期調節密切相關。

3.2 生物堿類

小檗堿又叫黃連素，是從毛莨科黃連根狀莖中提取的一種生物堿。小檗堿具有多種藥理作用，如治療腹瀉、調節代謝紊亂、治療肥胖等[17]。研究表明[18]，鹽酸小檗堿以濃度和時間依賴性抑制小鼠黑色素瘤B16細胞的體外生長；B16細胞經鹽酸小檗堿作用5 d后，形態發生明顯改變，與對照組相比，細胞體積增大成梭狀，多數具有樹突結構，無重疊，生長緩慢；而且不同劑量濃度和作用時間的鹽酸小檗堿作用于B16細胞后，細胞克隆率下降，黑色素含量增多，在C57/BL小鼠內成瘤能力降低，以上說明小檗堿對誘導B16細胞分化具有較好的效果。小檗堿可通過p38絲裂原激活蛋白激酶途徑激活成骨特異性轉錄因子來促進成骨細胞分化[19]。JH Kim等[20]用小檗堿作用于人軟骨肉瘤細胞HTB-94，發現小檗堿對HTB-94的抑制呈劑量和濃度依賴性，其分化機制是通過調控p38和ERK-1/-2通路。SH Eo等[21]研究黃連素在人軟骨肉瘤細胞HTB-94中對細胞增殖的影響，發現黃連素以濃度依賴性對細胞增殖產生影響，并且是通過p53和p21表達的上調和抑制細胞周期蛋白B1、細胞蛋白周期依賴性激酶1（cdc2），cdc25的啟動使細胞周期阻滯于G2/M期。

苦參堿是從豆科植物苦參中提取的一種生物堿類活性成分，具有抗炎、抗病毒、免疫調節、抗腫瘤等作用。王涌等[22]用苦參堿作用于人肝癌細胞系Bel-740，結果顯示0.5～1.0 g/L苦參堿作用于Bel-7404細胞后，明顯抑制細胞增殖，細胞形態出現不同程度的分化改變，呈鋪展狀態，細胞由多邊形或短梭形轉變為長梭形或星形，細胞形態向正常轉化。肝癌細胞G1期細胞增加，G2和S期細胞明顯降低。這表明一定濃度的苦參堿具有抑制Bel-7404細胞生長增殖和誘導分化的作用。W Dijiong等[23]用苦參堿聯合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病，發現聯合治療可以增加cAMP和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的活性，降低端粒酶活性，并下調的拓撲異構酶II測試中NB4-LR1細胞蛋白的表達。但是目前苦參堿誘導分化的作用機制尚不是十分清楚，可能涉及到細胞生長周期、DNA復制、細胞信號傳導等方面。

3.3 萘醌類

紫草為多年生的草本科植物，分布于亞歐國家，其中我國主產于內蒙及東北，在當地該紫草又名硬紫草，活性成分為紫草素，而生長在新疆等地的紫草又名軟紫草，活性成分為阿卡寧，該2種活性成分為同分異構體[24]。從中醫的觀點來看，紫草性寒味苦，具有解毒、涼血、透疹、活血等功效，可用于對淋濁、熱癥、瘡瘍等因此被《中華人民共和國藥典》收載為常用藥[25]。研究發現，紫草素作用于HL-60細胞后其細胞核內陷，呈馬蹄形或腎形，使細胞具有成熟粒細胞學形態，細胞抑制率隨著紫草素濃度的增加有增大的趨勢；硝基藍四氮唑（nitroblue tetrazolium，NBT）實驗、流式細胞儀檢測實驗和RTPCR實驗表明經紫草素作用后細胞還原能力增高，細胞分化能力隨之增大，依附于細胞膜表面的CD14和CD11b免疫表達增加，表明HL-60可被紫草素誘導分化成熟粒細胞，可激活細胞體內的氧化應激反應，其中Nrf2/ARE途徑是其中作用途徑之一[26]。Bo Zhang等[27]研究紫草素對HL-60細胞的誘導分化作用，發現紫草素抑制細胞增殖，改變其細胞形態，增加細胞中CD11b和CD14的mRNA表達，是通過Nrf-2/ARE信號通路參與了分化作用。

3.4 多糖類

人參在我國有悠久的藥用歷史，其藥用價值得到廣泛認可。人參含有多種化學成分，人參多糖是主要活性成分之一，具有多種生物活性，例如降血壓、抗腫瘤、提高免疫、抗衰老等[28]。何軒[29]用基因芯片技術探究人參多糖誘導分化的分子機制，發現人參多糖注射液作用后，抑制K562細胞的增殖，部分被分化，該過程是由多基因一起協調、參與的，人參多糖可能通過抑制糖酵解途徑關鍵酶的基因表達和抑制血管內皮生長因子來抑制細胞增殖，實驗證明，Id蛋白過度表達可以改變其他靶基因的活性，從而模擬致癌性激活，這個過程被稱為致癌性擬態（oncogenicmimicry）[30]， 人參多糖作用后 K562 細胞的Id基因的表達呈現下降趨勢。黃芪多糖組分-A3（astragalus polysaccharedes-A3，APS-A3） 是黃芪多糖的主要成分之一。吳志燕等[31]研究APS-A3對HL60白血病細胞的抑制增殖和誘導分化作用，APS-A3劑量依賴性地抑制HL60細胞增殖，與對照組比較有顯著差異（P＜0.01）細胞周期顯示APSA3劑量依賴性地將HL60細胞周期阻滯在S期（P＜0.01）；形態學觀察APS-A3處理HL60細胞體積變大，核漿比例減少，趨向成熟分化；細胞膜上CD14表面標記表達陽性。CD14是存在于巨噬細胞、單核細胞等細胞表面的白細胞分化抗原，其表達率與白細胞的分化程度存在著一定的正相關[32]。本課題組前期綜述了南瓜多糖的提取方法和抗氧化活性，還有研究表明，南瓜多糖有降血糖的作用[33]，而課題組后期將會進一步研究南瓜多糖作為誘導分化劑的可能性。

3.5 有機酸類

肉桂皮是世界應用廣泛的一種香辛料，肉桂酸是其有效成分之一。GH Wang[34]探討肉桂酸對人骨肉瘤MG-63細胞增殖和分化的影響時發現，隨著藥物處理時間的延長，增殖抑制的效果越來越明顯，加入肉桂酸后MG-63細胞的胞體增大，形態較規則，細胞質較為鋪展，核質比例降低，在光鏡下看MG-63具有典型的腫瘤細胞的超微結構和惡性表型特征，加入肉桂酸后可有效地改變惡性表型結構，表現為正常細胞的表型結構。采用流式細胞儀測定細胞的生長周期結果顯示肉桂酸具有抑制細胞的惡性增殖，S期細胞減少，G0/G1期細胞比例升高，說明肉桂酸在G0/G1期時抑制細胞增殖并阻滯細胞分化為正常細胞，加入肉桂酸后骨鈣蛋白、Ⅰ型膠原、骨粘素表達明顯提高，鈣沉積能力加強，胞內大量鈣化糖原顆粒出現，具有典型的礦化骨結節，說明肉桂酸具有增強成骨細胞分化表達。盧娟等[35]將1，25-二羥維生素D3與肉桂酸聯用來誘導人胃腺癌細胞的分化作用。結果發現聯用藥后，形態學發生改變，細胞增值受阻，細胞的G0/G1期的特征性動力學發生改變，端粒酶的活性抑制明顯，細胞集落降低。

3.6 苷類

人參皂苷Rh2是人參所含活性成分之一，具有較強的抗腫瘤活性。程春[36]研究人參皂苷Rh2對人肝癌細胞株SMMC-7721誘導分化作用，發現人參皂苷 Rh2在40 μg/mL誘導癌細胞 SMMC-7721轉化為正常細胞，這可能是通過改變細胞骨架從而使腫瘤細胞分化；并且細胞間通訊有所增強，核骨架纖維致密、較均勻、核骨架與殘余核仁間連系密切，因此，該分化作用機制可能與核骨架-核纖層-中間系統、細胞骨架結構、細胞間隙通訊有關。石松林等[37]用人參皂苷Rg1組合誘導人成骨瘤MG-63細胞分化，進而研究細胞分化過程中抑制素（prohibitin）的變化，蛋白組學分析結果表明人參皂苷Rg1組合處理后，抑制素在細胞核基質中表達下降。鏡像結果表明抑制素與c-Fos、c-Myc、p53和Rb基因產物均存在共定位關系，并在人參皂苷Rg1組合處理后共定位分布區域出現變化，實驗表明RCT處理引起的抑制素的變化與人成骨肉瘤MG-63細胞的誘導分化與調控具有密切關系。

4 展 望

腫瘤的分化誘導治療相對于傳統的放射治療和化學藥物治療手段，是一種前景廣闊的療法，所以從天然產品中尋找低毒高效的分化誘導藥物是研究者們的重心。藥用類植物不僅具有藥用價值，可用于預防疾病、治療疾病等，還具有一定的食用價值和藥用價值，目前越來越重視對其開發利用，且藥用植物活性來源的誘導劑安全性較高，具有較高的研究價值。本文中闡述了藥用植物源分化誘導劑的應用現狀，以期為腫瘤治療研究提供新思路，同時為植物源抗腫瘤活性物質的深入開發提供理論基礎。但是，由于腫瘤的復雜性與多樣性等原因，誘導分化的相關機制尚且在研究中。目前大部分誘導劑都只是停留在體外試驗上，而體外培養的細胞與體內腫瘤細胞存在差異，誘導劑在體內是否也會產生相應的效應仍然需要更深入的研究。相信隨著研究的深入，更多合適的藥物會逐漸應用在臨床上。

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會議消息

會議名稱(中文)：第一屆材料基因組工程高層論壇

所屬學科：遺傳與發育生物學,生物技術與生物工程,材料科學基礎學科

開始日期：2017-11-21 結束日期：2017-11-23

所在城市：廣東省 廣州市

主辦單位：中國工程院化工、冶金與材料工程學部、工業和信息化部產業發展促進中心、中國材料研究學會

承辦單位：華南理工大學

會議主席：謝建新、張統一、王迎軍、王偉

聯系人：貢穎

聯系電話：15902020452

E-MAIL：yinggong@scut.edu.cn

會議網站：http://www.cae.cn/cae/html/main/col76/2017-04/26/20170426155002584914943_1.html

會議背景介紹：為了促進材料基因組工程基礎理論、前沿技術和關鍵裝備的發展，加強國際交流，加速我國新材料的研發和應用，由中國工程院化工、冶金與材料工程學部、工業和信息化部產業發展促進中心、中國材料研究學會發起并主辦，華南理工大學承辦的第一屆材料基因組工程高層論壇將于2017年11月21-23日在廣東廣州召開。

Advances on Medicinal Plants in Inducing Differentiation of Cancer Cells

LIANG Ying， HUANG Ping， LI Jiajia， WANG Rong， MA Youchu， LIN Qinlu*
（National Engineering Laboratory for Rice and By-product Deep Processing，Center South University of Forestry and Technology，Changsha 410004，China）

Induction of cancer cell differentiation has been one of the means of effective cancer treatment research.All-trans retinoic acid induced differentiation of acute promyelocytic leukemia treatment achieved good results，so the induction of differentiation to attract more and more scholars'attention.Medicinal plants not only has medicinal value，but also have some food value and economic value.At present，attach importance to the development of the use of medicinal plants and more and more of the differentiation-inducing medicinal plant which because side effects，low toxicity are more widely used in the treatment of tumor cells in the study.This paper reviews the status of medicinal plants'active ingredient in tumor cell differentiation therapy research in the field and its related mechanism of action.

differentiation，medicinal plants，cancer cel

R-1

A

1673—1689（2017）08—0785—07

10.3969/j.issn. 1673-1689.2017.08.001

2016-07-14

國家自然科學基金項目（31201348；31571874）；2016湖湘青年科技創新人才項目；糧油深加工與品質控制2011湖南省協同創新項目；中南林業科技大學研究生教材建設項目（2015JC03）；湖南省研究生科研創新項目（CX2016B333）。

梁 盈（1986—），女，江西南昌人，理學博士，副教授，主要從事分子營養學方面的研究。E-mail：liangying498@163.com

*通信作者：林親錄（1966—），男，湖南邵陽人，工學博士，教授，主要從事食品科學方面的研究。E-mail：linql0403@126.com

梁盈，黃萍，李佳佳，等.藥用植物對腫瘤細胞分化誘導作用研究進展[J].食品與生物技術學報，2017，36（08）：785-791.