特發(fā)性矮小患兒IGF-1R、IGFALS蛋白的表達

李 靜,楊曉麗,賈云霞

(山西省人民醫(yī)院兒科,太原 030012;*通訊作者,E-mail:yangxlsx1989@163.com)

特發(fā)性矮小患兒IGF-1R、IGFALS蛋白的表達

李 靜,楊曉麗*,賈云霞

(山西省人民醫(yī)院兒科,太原 030012;*通訊作者,E-mail:yangxlsx1989@163.com)

目的 檢測特發(fā)性矮小患兒血清IGF-1R、IGFALS蛋白的水平,探討其在特發(fā)性矮小(ISS)患兒生長發(fā)育中的作用。 方法 收集就診的特發(fā)性矮小兒童26例作為實驗組(ISS組),抽取10例年齡、性別相匹配的正常身高兒童作為對照組。對他們進行全面的病史采集和體格檢查,行生長激素激發(fā)試驗,檢測IGF-1和IGFBP3,并檢測血清IGF-1R、IGFALS蛋白表達水平,比較兩組中IGF-1R、IGFALS蛋白表達是否有差異,并分析IGF-1R、IGFALS蛋白表達與各項臨床指標的相關性。 結果 ①ISS組血清IGF-1R表達水平明顯低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),ISS組和正常對照組血清IGFALS蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。②ISS組血清IGFALS蛋白及IGF-1R蛋白表達量均與身高差呈負相關(P<0.05),IGF-1R蛋白表達與年齡呈正相關(P<0.05),IGFALS蛋白表達與年齡無相關性(P>0.05)。 結論 ①IGF-1R和IGFALS蛋白表達水平越低可能使ISS患兒身高差更大,患兒越矮小。②IGF-1R缺乏可能是部分特發(fā)性矮小患兒的原因。

特發(fā)性矮小; 兒童; 胰島素樣生長因子-1受體; 胰島素樣生長因子酸不穩(wěn)定亞基

特發(fā)性矮小(idiopathic short stature,ISS)是一種暫時尚無明確原因的矮身材,其發(fā)病機制尚未完全闡明。目前指出ISS的發(fā)生可能與以下幾點相關:遺傳基因因素,生長激素-胰島素樣生長因子軸(GH-IGF-1)異常,營養(yǎng)不良及生理成熟延遲等。GH-IGF-1軸是調(diào)節(jié)兒童生長發(fā)育中最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌軸[1]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平受多種因素影響,只要能引起GHRH-GH-IGF-1軸功能受阻,就有可能導致血清中游離IGF-1水平下降或IGF-1活力降低,進一步影響到軟骨發(fā)育,從而影響身高的增長。其中血清中游離的胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP3)、胰島素樣生長因子酸不穩(wěn)定亞基(IGFALS)、胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)的異常可能導致血清中IGF-1水平下降或者IGF-1活性降低。本文在ISS患兒血清中IGF-1及IGFBP3均正常的情況下,通過比較ISS患兒與正常健康兒童血清IGFALS、IGF-1R水平,探討IGFALS、IGF-1R在ISS患兒生長發(fā)育中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012-05～2014-10來山西省人民醫(yī)院兒科就診的26例ISS患者為研究對象,其中男14例,女12例。入選標準:①身高低于同性別、同年齡正常參考值平均數(shù)減2個標準差;②出生時身長和體重正常,而且身材勻稱;③無明顯的慢性器質(zhì)性疾病(肝腎心肺內(nèi)分泌代謝病和骨骼發(fā)育障礙);④無心理和嚴重的情感障礙,攝食正常;⑤染色體檢查正常;⑥兩項標準GH激發(fā)試驗的GH峰值≥10 ng/ml和正常的IGF-1、IGFBP3濃度;⑦骨齡正常或延遲。

另選取10例同時期來我院就診的身高正常的兒童為對照組。兩組年齡、性別差異比較無統(tǒng)計學意義,具有可比性。

1.2 血生化指標檢測

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 各組血清中IGF-1R及IGFALS蛋白含量

特發(fā)性矮小組血清IGF-1R表達水平低于正常對照組(P<0.05),ISS組和對照組IGFALS表達水平無差異(P>0.05,見表1)。

2.2 IGF-1R蛋白及IGFALS蛋白與各項指標的相關性

對ISS組中血清中IGF-1R和IGFALS表達量和其他因素進行雙變量相關分析,包括年齡、性別、身高差、BMI,其中IGF-1R與身高差呈負相關(r=-0.651,P=0.000),與年齡呈正相關(r=0.238,P=0.044),與性別及BMI無相關性(見表2);IGFALS與身高差呈負相關(r=-0.729,P=0.000),與年齡、性別、BMI無相關性;IGF-1R蛋白與IGFALS蛋白呈正相關(r=0.545,P=0.000)。

組別nIGF?1RIGFALS對照組101820±4991197±181ISS組261245±6301082±440t-3659-1575P00000120

表2IGF-1R及IGFALS蛋白表達與各臨床指標的相關性分析

Table2CorrelationanalysisbetweentheexpressionofIGF-1R,IGFALSproteinandclinicalindexes

臨床指標IGF?1RIGFALSrPrP身高差-06510000-07290000年齡0238004402900128性別00120931-02350094BMI0009094900150915

3 討論

目前ISS發(fā)病機制尚未闡明,GH-IGF-1軸在ISS發(fā)病中起重要作用,該軸在任何水平發(fā)生異常都有可能引起矮小。IGF-1對在生前生后線性生長,尤其是生后調(diào)節(jié)線性生長的作用占了約70%,血循環(huán)中大部分IGF-1(>90%)與IGFBP-3及IGFALS結合,形成大分子量(150 kDa)三聚體(IGF-1+IGFBP3+IGFALS),使IGF-1半衰期由游離狀態(tài)的10 min延長為12 h以上。三聚體限制了血液中的游離IGF-1的濃度,因此IGFALS在維持血液IGF-1高濃度中發(fā)揮重要作用。

IGF-1與相應受體IGF-1R結合,引起下游信號轉導,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞生長及凋亡的作用。IGF-lR是一種酪氨酸激酶受體,IGF-lR與配體結合后磷酸化而活化,與胞內(nèi)的IRS(insulin-receptor substrate)蛋白結合,IGF-1R啟動的是對細胞生長、增殖、發(fā)育、分化及癌細胞產(chǎn)生有重要作用的Ras途徑,IGF-1R是生長發(fā)育過程中極為關鍵的因子之一。因此IGF-1R及IGFALS的濃度高低對IGF-1的濃度及活性起重要作用。

現(xiàn)在越來越多研究表明,IGFALS基因DNA序列的突變和IGFALS蛋白水平的低表達能夠導致生長發(fā)育的延遲[2],但是研究也表明,缺乏IGFALS蛋白可能微弱地影響線性生長,推遲青春期的開始以及延緩整個青春期過程,產(chǎn)生一定程度的胰島素和生長激素抗性[3],體內(nèi)缺乏IGFALS蛋白時,只會對生長產(chǎn)生中等程度的影響。另外IGFALS缺乏將導致特殊類型GH不敏感,也對身高有一定的影響[4]。本研究中,IGFALS蛋白表達和ISS患兒的身高差呈正相關,也說明了缺乏IGFALS蛋白會影響身高,使ISS患者更矮小,但IGFALS蛋白表達在對照組和ISS組無差異,說明IGFALS蛋白可能不是導致ISS的直接原因,也有可能和本課題樣本量數(shù)量不多所致研究誤差有關。另外我們研究發(fā)現(xiàn),IGFALS蛋白表達量和年齡無明顯相關性,這也和Parkinson等[5]的報道一致,他們發(fā)現(xiàn),IGF-1和IGFBP-3受年齡和性別的影響較大,而IGFALS受年齡和性別的影響較小。

IGF-1R的分子結構或者功能異常將影響IGF-1與它的結合,從而引起生長障礙,可能與ISS發(fā)生有一定關系。最近研究認為IGF-1R可以通過IGF-1R相關分子來調(diào)節(jié)GH信號,使GH和激活的GFR/JAK2復合物反應,進一步影響身高[6]。在IGF-1R基因敲除鼠,其生前、生后生長缺陷嚴重。IGF-1R參與眾多復雜的信號通路,如軟骨內(nèi)成骨信號通路[7],都說明IGF-1R與生長發(fā)育密切相關。我們研究也證實,ISS和正常對照組IGF-1R表達存在差異,說明IGF-1R缺乏可能是部分ISS的原因。另外本研究結果提示IGF-1R表達與患兒身高差呈正相關,進一步說明IGF-1R蛋白表達和ISS患兒身高有關。另外,國內(nèi)外多項研究表明[8,9],IGF-1R在包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤中高表達,并與腫瘤的分化程度相關。因此,我們研究IGF-1R促生長作用時,需考慮到IGF-1R和腫瘤的關系。

綜上所述,IGF-1R蛋白表達降低或缺乏可能是部分特發(fā)性矮小患兒的病因,在IGF-1及IGFBP3均正常的情況下,應該檢測特發(fā)性矮小患兒血清中IGF-1R蛋白,提高血清中IGF-1R蛋白水平可能是部分特發(fā)性矮小患兒的治療方向,但需高度注意IGF-1R和腫瘤的關系,盡量使IGF-1R維持平衡,從而達到促進生長并且不增加腫瘤的風險。IGFALS缺乏會影響患兒身高,但是其對身高的影響是輕至中度的,IGFALS缺乏不是引起特發(fā)性矮小的主要原因。另外本研究存在一定局限性,研究樣本量少,需要在以后工作中加大樣本量做進一步研究。

[1] Caliebe J, Broekman S,Boogaard M,etal.IGF-1,IGF1R and SHOX mutation analysis in short children born small for gestational age and short children with normal birth size (Idiopathic Short Stature)[J]. Horm Res Paediatr, 2012,77(4):250-260.

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[6] Gan Y, Buckels A,Liu Y,etal.Human GH receptor-IGF-1 receptor interaction: implications for GH Signaling[J].Mol Endocrinol, 2014, 28(11): 1841-1854.

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ExpressionofIGF-1RandIGFALSproteinsinchildrenwithidiopathicshortstature

LI Jing,YANG Xiaoli*,JIAYunxia

(DepartmentofPaediatics,ShanxiProvincialPeople’sHospital,Taiyuan030012,China;*Correspondingauthor,E-mail:yangxlsx1989@163.com)

ObjectiveTo investigate the levels of serum IGF-1R and IGFALS proteins in children with idiopathic short stature.MethodsA total of 20 children with idiopathic short stature(ISS group) were enrolled, and 10 age- and sex-matched normal height children were selected as control group. The data, including a comprehensive medical history, physical examination, growth hormone stimulation test, were collected. The IGF-1 and IGFBP3 levels were detected, and the serum IGF-1R and IGFALS levels were measured and compared between the two groups. The correlation between the expressions of IGF-1R and IGFALS proteins and the clinical parameters was analyzed.Results①The serum IGF-1R protein expression levels in ISS group was significantly lower than that in control group(P<0.05), while the serum IGFALS protein level showed not statistically significant difference between ISS group and control group. ②For the ISS patients, the expression of IGFALS protein and IGF-1R protein was negatively correlated with the difference in height(P<0.05), the expression of IGF-1R was positively related to age, but the expression of IGFALS protein was not correlated with age.Conclusion①For the ISS patients, the expression of IGF-1R and IGFALS proteins is related to the difference in height.②IGF-1R deficiency may be the cause of some idiopathic short stature in children.

idiopathic short stature; children; IGF-1R; IGFALS

R725

A

1007-6611(2017)09-0957-03

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.09.021

山西省科技廳公關項目(20140313016-3)

李靜,女,1986-02生,碩士,主治醫(yī)師,E-mail:lijing0224.ok@163.com

2017-06-19