2型糖尿病患者血尿酸水平與腎損害及血漿致動脈硬化指數的相關性

馬 瑞，高 雷，寇惠娟*，高登峰，張 巖，李萬靜

(1西安交通大學第二附屬醫院心內科,西安 710004;2西安交通大學第二附屬醫院內分泌科;*通訊作者,E-mail:khjsarah@163.com)

2型糖尿病患者血尿酸水平與腎損害及血漿致動脈硬化指數的相關性

馬 瑞1，高 雷2，寇惠娟1*，高登峰1，張 巖1，李萬靜1

(1西安交通大學第二附屬醫院心內科,西安 710004;2西安交通大學第二附屬醫院內分泌科;*通訊作者,E-mail:khjsarah@163.com)

目的 研究2型糖尿病患者高尿酸血癥與腎損害及血漿致動脈硬化指數的相關性。 方法 納入217例2型糖尿病患者,根據血尿酸水平分為高尿酸組(男性尿酸濃度≥420 μmol/L或女性≥360 μmol/L)和正常尿酸組(男性尿酸濃度<420 μmol/L或女性<360 μmol/L)。測定兩組患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血尿素氮、血肌酐、尿微量白蛋白及胱抑素C濃度。計算血漿動脈硬化指數及腎小球濾過率。應用SPSS13.0統計軟件進行分析。 結果 2型糖尿病伴高尿酸血癥患者的血肌酐、微量蛋白尿及胱抑素C水平明顯高于血尿酸正常的2型糖尿病患者,而腎小球濾過率明顯低于尿酸正?；颊?組間差異具有統計學意義(P<0.05)。高尿酸血癥組甘油三酯水平及血漿致動脈硬化指數高于尿酸正常組,差異具有統計學意義(P<0.05)。2型糖尿病患者血尿酸水平隨血漿致動脈硬化指數四分位數的增加而逐漸升高,組間比較差異具有統計學意義(F=8.57,P=0.000);2型糖尿病患者空腹血糖水平隨血漿致動脈硬化指數四分位數增加而逐漸升高,但差異無統計學意義(F=1.93,P=0.125)。2型糖尿病患者血漿致動脈硬化指數與血尿酸水平及空腹血糖水平呈正相關(P<0.001)。 結論 2型糖尿病合并高尿酸血癥會造成不同程度的腎臟損害;血漿致動脈硬化指數有助于識別此類患者罹患動脈硬化的風險。

2型糖尿病; 血尿酸; 腎損害; 血漿致動脈硬化指數

尿酸(uric acid,UA)是人體嘌呤代謝的終產物,體內嘌呤經過肝臟分解代謝,主要通過腎臟隨尿液排出體外。高尿酸血癥繼“高血壓、高血糖、高血脂”后成為嚴重危害健康的第四高。近年來許多的臨床研究認為血尿酸水平與原發性高血壓、腎損害、代謝綜合征等相關,是冠心病、腦卒中的獨立危險因素[1-4],亦有越來越多的研究發現其在糖尿病腎病的發生發展中起重要作用[5]。一些研究表明尿酸可增加糖尿病腎病患者的蛋白尿、也使eGFR下降的風險增加[6,7]。動脈粥樣硬化是各種心腦血管疾病的病理基礎。血漿致動脈硬化指數(atherogenic index of plasma,AIP)是近幾年提出的預測脂質代謝紊亂的敏感指標,也是預測動脈粥樣硬化的良好血漿標記物[8]。本研究旨在探討伴或不伴高尿酸血癥的2型糖尿病患者腎臟功能損害情況,并分析血尿酸濃度與糖尿病患者AIP的相關性,觀察伴有高尿酸血癥的2型糖尿病患者動脈粥樣硬化發生的可能風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017-01～2017-03在西安交通大學第二附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者217例,其中男性158人,女性59人,年齡(51.66±11.81)歲。所有入組的2型糖尿病患者均未服用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素受體拮抗劑(ARB)或者利尿劑類藥物。糖尿病診斷標準符合2010年美國糖尿病協會(ADA)診斷標準[9],排除嚴重肝功能不全、嚴重感染、惡性腫瘤、非糖尿病所致腎功能不全等。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 采集受試者的年齡、性別、身高、體質量、糖尿病病程、入院血壓等資料。計算體質量指數(body mass index,BMI)。BMI(kg/m2)=體質量/身高2。

標本的采集與測定:采集受試者入院晨起空腹靜脈血5 ml和清潔中段尿10 ml,全自動生化儀檢測患者空腹血糖(fasting blood-glucose)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、血尿酸(uric acid,UA)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high lipoprotein cholesterol, HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平;免疫散射比濁法測定患者的尿微量白蛋白(microalbuminuria,MA)水平。以上檢測均由西安交通大學第二附屬醫院檢驗專業人員完成。

1.2.2 研究對象 分組根據性別及空腹血尿酸水平分為高尿酸組(high uric acid)或者尿酸正常組(normal uric acid);空腹血尿酸濃度≥420 μmol/L(男性)或≥360 μmol/L(女性)作為高尿酸血癥的診斷標準。

1.2.3 計算腎小球濾過率 根據Cockroff-Gault公式計算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。eGFR=(140-年齡)×體質量(kg)×0.85(女性)[×1(男性)]/[0.818×血肌酐(mg/dl)]。

1.2.4 計算血漿致動脈硬化指數 血漿致動脈硬化指數(atherogenic index of plasma,AIP)是反映LDL-C顆粒直徑的一個間接指標。其計算公式為AIP=lg(TG/HDL-C)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料比較

2型糖尿病伴HUA組患者55例,2型糖尿病伴NUA組患者162例。2型糖尿病伴HUA組及2型糖尿病NUA組的性別比例及合并高血壓比例比較,差異無統計學意義(見表1);兩組年齡、病程、BMI、空腹血糖、糖化血紅蛋白、入院時收縮壓及舒張壓水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組尿酸水平比較差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1兩組一般臨床資料比較

Table1Comparisonofgeneralclinicaldatabetweenthetwogroups

項目HUA組(n=55)NUA組(n=162)χ2/t/ZP男性36 122 2014016合并高血壓23 53 1495022年齡(歲) 573±1356 5644±11190468065病程(年) 857(2，13) 85(3，12)-1846094BMI(kg/m2)2457(232，284)2456(2321，2440)-1240021空腹血糖(mmol/L) 907(647，999) 974(690，1151)-1147025糖化血紅蛋白(%) 778(63，95) 81(68，92)-1125026血尿酸(μmol/L)45485±448029804±6304170250000收縮壓(mmHg)13635±191613513±16370455065舒張壓(mmHg) 8247±1234 8207±12830204084

2.2 兩組腎臟損害標志物比較

HUA組2型糖尿病患者的Scr、Cys-C、eGFR及MA水平均高于NUA組(P<0.05,見表2),但兩組BUN水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 兩組血脂濃度及血漿致動脈硬化指數比較

2型糖尿病患者HUA及NUA兩組血脂水平比較,結果顯示HUA組TG、API水平均高于NUA組(P<0.05,見表3),但TC、HDL、LDL組間比較無統計學差異(P>0.05)。

表2兩組腎臟損害標記物比較[M(P25，P75)]

Table2Comparisonofrenaldamagemarkerlevelsbetweenthetwogroups[M(P25，P75)]

組別nBUN(mmol/L)Scr(μmol/L)eGFR(ml/min)Cyc?c(mg/L)MA(mg/L)HUA組55559(395，653)7994(5767，9167)9669(7197，11834)113(081，122) 39000(108，15200)NUA組162516(412，59)6283(5336，7164)12176(10267，13778)089(072，097) 16560(108，7290)Z-0723-3790-4706-4789-1895P0470000000000000042

表3兩組血脂水平及AIP比較[M(P25，P75)]

Table3Comparisonoflipidlevelandatherogenicindexofplasmabetweenthetwogroups[M(P25，P75)]

項目TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL?C(mmol/L)LDL?C(mmol/L)AIPHUA組519(433，575)272(161，308)117(082，114)333(276，376) 035(016，049)NUA組467(390，541)209(087，117)104(087，117)314(241，386) 021(-006，043)Z-1705-3491-1044-0640-3031P00900000300520002

2.4 按AIP分層分析結果

按AIP四分位數將人群分為4組,分別為Q1組(AIP<0.029 1),Q2組(AIP在0.029 1-0.223 4之間),Q3組(AIP在0.223 4-0.442 6之間),Q4組(AIP>0.442 6)。2型糖尿病患者血尿酸水平及血糖水平隨AIP分層的變化見表4。對分層后的數據進行方差分析發現:①各組UA濃度隨著AIP四分位數的增加而逐漸升高,各組之間差異存在統計學意義(df=3,F=8.57,P=0.000);②各組空腹血糖水平隨著AIP四分位數的增加而逐漸升高,然而各組之間差異無統計學意義(df=3,F=1.93,P=0.125)。

分組AIP分組nUA(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)Q1組<002915329357±7516807±273Q2組00291-022345533018±8747912±309Q3組02234-044265435855±91851029±148Q4組>044265536889±88601075±334

2.5 相關性分析

對AIP與空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、BUN、eGFR、Cycs、MA之間的相關性進行Spearman相關性分析,結果顯示AIP與空腹血糖(r=0.284,P=0.000)、血尿酸(r=0.269,P=0.000)呈正相關。

3 討論

尿酸是人體嘌呤代謝的終產物,主要經腎臟排泄,其生成與排泄呈動態平衡,一旦該平衡被打破,勢必造成尿酸在體內的蓄積。然而尿酸在血漿中的溶解度有限,達到6.8 mg/dl后即飽和形成尿酸鹽結晶,可在關節和腎臟沉積,誘發痛風性關節炎及尿酸腎結石。

近年來越來越多的臨床研究發現尿酸與糖尿病、心血管疾病(動脈粥樣硬化、左心室肥厚、高血壓)及腎功能不全等疾病密切相關。其機制可能與活化RAAS系統,誘導血管內皮功能受損,引起氧化應激反應及炎癥反應有關[10,11]。有一項納入20 000余名研究對象的流行病學隊列研究報道,輕度尿酸濃度增高(7.0-8.9 mg/dl)即可使慢性腎臟病發生的風險提高2倍,而高尿酸組(大于9.0 mg/dl)可使人群患慢性腎臟病的風險提高3倍[12]。

本研究首先比較HUA及NUA兩組2型糖尿病患者年齡、病程、合并高血壓情況、空腹血糖、糖化血紅蛋白、體質量指數及入院時血壓,發現組間比較無統計學差異。接著通過比較HUA和NUA兩組2型糖尿病患者的腎臟損害標記物,證實2型糖尿病合并高尿酸血癥患者的Scr、Cys-C及MA水平顯著高于血尿酸正常組,而eGFR顯著低于血尿酸正常組,提示2型糖尿病伴高尿酸患者會不同程度地加重腎功能受損。其原因首先與尿酸水平升高形成尿酸鹽結晶沉積在腎臟對腎功能形成直接損害有關,其次高尿酸血癥會造成血管內皮功能障礙、血管平滑肌細胞增生、IL-1、IL-6、TNF-α合成增多、損傷內皮細胞、刺激炎癥及免疫應答等介導腎損傷,促進腎功能不全的發生和進展[13]。同時有研究表明尿酸還可激活toll樣受體途徑刺激內皮細胞釋放警戒素介導內皮功能障礙。其亦可以通過促進MAPK和COX-2 mRNA的表達,從而刺激血管平滑肌細胞增殖,激活RASS引起腎入球小動脈增厚、腎血管收縮，導致系統性及腎小球性腎損害，進而引發糖尿病腎病及腎功能不全。

近年來,一些研究發現高尿酸血癥患者中常伴有高的甘油三酯(TG)和較低的高密度脂蛋白(HDL-C)。Rathmann等[14]在對4 053例年齡在18-30歲的成人冠狀動脈危險因素研究中發現,TG與UA呈正相關。AIP是Dobiasova等[8]于2004年提出的預測脂質代謝紊亂的敏感指標,能夠間接反映LDL-C直徑的大小,有研究指出隨著AIP的增加小而密的低密度脂蛋白(sLDL-C)的比例會逐漸增高,而sLDL-C是LDL-C中具有更強的致動脈硬化的作用的亞型,提示AIP是良好的預測動脈硬化的血漿標記物。有研究提示AIP能準確方便地預測2型糖尿病患者大血管病變發生的危險性[15]。本研究發現HUA和NUA兩組血脂及AIP比較,HUA組TC、TG、HDL-C、LDL-C及AIP水平均高于NUA組,且兩組間TG及AIP水平比較,差異具有統計學意義(P<0.05)。以AIP四分位數將研究對象分為四組,亦發現各組血尿酸水平隨著AIP的增加而逐漸升高,組間比較差異具有統計學意義。多因素相關性分析也證實2型糖尿病患者中尿酸水平、空腹血糖水平與AIP呈顯著性正相關,提示2型糖尿病患者的血尿酸水平及血糖水平與AIP密切相關,合并高尿酸血癥的2型糖尿病患者動脈硬化及代謝紊亂的發生風險有增加的趨勢。因此，動態觀察有助于早期識別合并高尿酸血癥的2型糖尿病患者罹患動脈粥樣硬化的風險。

總之,在2型糖尿病患者中,HUA組與NUA組相比,腎臟損害標記物明顯升高,提示血尿酸濃度升高會造成不同程度的腎臟功能損害;2型糖尿病患者的血尿酸水平及空腹血糖水平與AIP密切相關,隨著AIP增加血尿酸濃度及空腹血糖水平逐漸升高,提示動態觀察2型糖尿病患者AIP有助于早期識別其罹患動脈粥樣硬化的風險。本研究也存在一些不足,本研究未納入正常健康人群作為對照組,而且本研究系小樣本量臨床病例對照回顧性研究,對2型糖尿病合并高尿酸血癥患者的腎臟損害情況及AIP進行了相關性研究,但并未對其發生機制進行深入探討,這些不足之處將會在后期的研究工作中進一步改進和完善。

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Relationshipofblooduricacidwithrenaldamageandatherogenicindexofplasmainpatientswithtype2diabetesmellitus

MA Rui1,GAO Lei2,KOU Huijuan1*,GAO Dengfeng1,ZHANG Yan1,LI Wanjing1

(1DepartmentofCardiology,SecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China;2DepartmentofEndocrine,SecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity;*Correspondingauthor,E-mail:khjsarah@163.com)

ObjectiveTo explore the relationship of hyperuricemia(HUA) with renal damage and atherogenic index of plasma(AIP) in patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsTotally 217 patients with type 2 diabetes mellitus were divided into two groups according to the concentration of blood uric acid: high uric acid group(male≥420 μmol/L or female≥360 μmol/L) and normal uric acid group(NUA)(male<420 μmol/L or female <360 μmol/L). The concentrations of fasting plasma glucose, glycosylated hemoglobin, blood lipid, blood urea nitrogen(BUN), serum creatinine(Scr), microalbuminuria(MAU) and cystatin C(Cys-C) were recorded. All the results were dynamically monitored by automatic biochemical analyzer. Atherogenic index of plasma was calculated by the formula (AIP=lgTG/HDL-C). Estimated glomerular filtration rate(eGFR) was calculated by the Cockroff-Gault formula. All the data were analyzed by SPSS software.Results①The concentrations of Scr, MAU and Cys-C were higher in HUA group than in NUA group(P<0.05),and the level of eGFR was significantly lower in HUA group than in NUA group(P<0.05).②The concentration of triglyceride(TG) and the level of AIP was significantly higher in HUA group than in NUA group(P<0.05).③The concentration of blood uric acid elevated with the increase of the quartile of AIP(F=8.57,P=0.000), and the concentration of fasting plasma glucose increased with the increase of the quartile of AIP (F=1.93,P=0.125).④The AIP was correlated with the plasma uric acid and fasting plasma glucose (P<0.001).ConclusionType 2 diabetes mellitus patients with HUA have more serious renal damage. Dynamic observation on AIP might be helpful to identify the risk of developing atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients with HUA.

type 2 diabetes mellitus; uric acid; renal damage; atherogenic index of plasma

R587

A

1007-6611(2017)09-0891-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.09.005

中央高?；究蒲袠I務費資助項目(0817-1191320079);西安交通大學第二附屬醫院第四批教改基金資助項目(18)

馬瑞,女,1984-01生,碩士,主治醫師,E-mail:mr0103@163.com

2017-05-31