肺腺癌中PLK1的異常表達及其臨床病理意義

徐艷, 沈小星, 劉標, 饒秋, 時姍姍, 王璇, 何燕, 黃培林

(1.東南大學醫學院 病理與病理生理學系，江蘇 南京 210009；2.解放軍杭州療養院 特勤療養科，浙江 杭州 310007；3.南京總醫院 病理科，江蘇 南京 210002)

·論著·

肺腺癌中PLK1的異常表達及其臨床病理意義

徐艷1,2, 沈小星2, 劉標3, 饒秋3, 時姍姍3, 王璇3, 何燕3, 黃培林1

(1.東南大學醫學院 病理與病理生理學系，江蘇 南京 210009；2.解放軍杭州療養院 特勤療養科，浙江 杭州 310007；3.南京總醫院 病理科，江蘇 南京 210002)

目的探討肺腺癌中PLK1的異常表達及臨床病理意義。方法免疫組化SP法檢測266例I- IV期肺腺癌中PLK1的表達并分析其與臨床病理特征、預后、TTF1和p53表達及分子學表型的關系。結果PLK1過表達與吸煙(P<0.05)、轉移/復發(P<0.01)及高臨床分期(P<0.05)顯著相關。常見于膠樣腺癌(87.5%)、浸潤性黏液腺癌(86.7%)和實體型腺癌(81.1%)(P<0.01)。在泌黏液型腺癌(73.1%)中發生率顯著高于非泌黏液型腺癌(57.5%)(P<0.05)。PLK1過表達與KRAS突變、p53表達及三陰性肺腺癌顯著相關(P<0.01)，與TTF1表達、EGFR突變和EML4-ALK融合基因無顯著相關性。肺腺癌中PLK1過表達與預后相關(P<0.01)且為獨立預后因素(HR=2.235,P<0.01)。結論PLK1過表達在部分肺腺癌的發病和進展過程中發揮重要作用。

肺腺癌； PLK1； 表達； 臨床病理特征；KRAS突變； 三陰性； 預后

近10余年來，隨著小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)廣泛應用于肺腺癌靶向治療，部分肺腺癌患者的生存期顯著提高。但仍有約10- 30%KRAS突變型肺腺癌及約30%尚未發現標志性驅動基因改變的肺腺癌患者尚不能受益于目前的TKIs靶向治療，迫切需要尋找和鑒定新的驅動基因和治療靶點。Polo樣激酶1 (Polo- like kinase 1, PLK1) 在人類多種惡性腫瘤中過表達且是預后不良指標。可能是治療腫瘤的理想分子靶點[1]。然而，兩項基于PLK1小分子抑制劑BI2536單劑或聯合培美曲塞治療Ⅲ/Ⅳ期、或復發難治性或轉移性非小細胞肺癌(non- small cell lung cancer, NSCLC)的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果卻并不令人滿意，某種程度上反映出NSCLC的高度異質性以及不同PLK1表達狀態可能是影響PLK1小分子抑制劑臨床療效的重要因素[2- 3]。本研究以一組肺腺癌病例為研究對象，觀察PLK1的表達狀態，并結合臨床病理參數、分子學表型及患者預后，探討PLK1在肺腺癌中的異常表達及其臨床病理意義。

1 材料與方法

1.1 標本來源

收集南京總醫院病理科2005年02月至2013年09月手術切除的肺腺癌病例，復習病人的臨床病理資料并進行隨訪，剔除臨床病理資料不完整、術前經過放化療病例，最終將266例肺腺癌作為本研究對象。

1.2 主要試劑

免疫組化染色試劑盒SuperPictureTM3rdGen IHC Detection Kit(87- 8793)購自美國Invitrogen公司，一抗為PLK1(EPR2650，Abcam公司，1∶100稀釋)、p53(318- 6- 11，Dako公司，1∶200稀釋)及TTF1(8G7G3/1，Dako公司，1∶50稀釋)。QIAGEN石蠟樣品DNA提取試劑盒(cat.no.56404)購自美國Qiagen公司。PCR引物由上海浦美生物工程技術公司提供。ALK商品化Vysis雙色分離LSI探針購自美國Abbott Molecular公司。

1.3 病理學評估

所有病例均按2015年WHO肺腫瘤分類標準重新進行組織學分類[4]，即按“5%遞加”的方式記錄每一種組織學成分，并取比率最高的成分作為該腺癌的組織學類型，如乳頭型腺癌、腺泡型腺癌。臨床分期按IASLC第7版肺癌TNM分期標準[5]。其他重點觀察指標包括腫瘤內脈管浸潤(intratumoral vascular invasion,IVI)和臟層胸膜浸潤(visceral pleural invasion, VPI)等。

1.4 免疫組化標記及結果評定

蠟塊4μm 厚切片，進行免疫組化SP法染色。PLK1表達定位于胞膜和/或胞質，TTF- 1及P53的表達定位于胞核。評分標準按陽性細胞所占比例分為0分(≤5%)，1分(6- 25%)，2分(26- 50%)，3分(>50%)，按細胞染色強度分為0分(不著色)，1分(淺黃色)，2分(棕黃色)和3分(棕褐色)，兩項相乘結果為- (0分)、+(1～3分)、++(4～6分)和+++(9分)。PLK1結果判斷“- ”為陰性，“+”為低表達，“++”- “+++”為過表達。P53+定義為彌漫一致性中- 強表達，視為TP53基因錯義突變，“- ”、部分表達或不均一性表達視為TP53同義突變或野生型。TTF1結果判斷“- ”為陰性，“+”- “+++”為陽性。

1.5 直接基因測序檢測EGFR和KRAS突變

蠟塊4 μm厚切片5～10張，置入EP管充分消化，QIAGEN石蠟樣品DNA提取試劑盒提取DNA，所有PCR反應體系總體積為25 μl，模板DNA200 ng，EGFR及KRAS的PCR反應程序均為：94 ℃預變性5 min；94 ℃變性30 sec，58 ℃退火30 sec，72 ℃延伸1 min，共35次循環，最后72 ℃延伸10 min。所有PCR擴增產物經瓊脂糖凝膠電泳。紫外線下鑒定擴增片段，有清晰且特異的遷徙條帶的PCR產物進一步用DNA測序儀3730進行DNA序列測定，測序結果經ABI公司軟件分析。

1.6 熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測EML4- ALK融合基因

切片準備和雜交按FISH試劑盒說明書進行，野生型ALK表現為紅色和綠色信號形成融合(黃色)信號或距離非常靠近的紅色和綠色信號。ALK發生重排則形成2種陽性雜交信號模式：一種為經典的紅色和綠色信號分離模式，即一個正常的黃色融合信號和一對分離的紅色和綠色信號，且紅綠信號分離間距至少大于2個信號點直徑；另一種是孤立的紅色信號模式，即存在一個黃色信號和一個紅色信號，而對應的綠色信號丟失。每張切片至少觀察60個腫瘤細胞，當大于15%的腫瘤細胞出現陽性信號時判斷為ALK易位。

1.7 隨訪

采用病歷跟蹤、門診、電話隨訪及信件隨訪的方式；隨訪時間從手術日開始到死亡(或最近一次隨訪)，總生存期(Overall survival,OS)定義為從手術至任何因素所致死亡或最近一次隨訪，患者在最近一次隨訪仍然存活被視為“截斷(censored)”事件。隨訪截止日期為 2013年12月15日。

1.8 統計學處理

應用SPSS 17.0軟件分析資料，計量資料均數比較采用方差分析，兩組或多組率的比較采用R×C表χ2檢驗，格子數小于5的應用Fisher確切概率法。隨訪資料單因素分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用log-rank檢驗；采用Cox比例風險回歸法進行多因素分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病理資料

本組病例，男性94例(35.3%)，女性172例(64.7%)。年齡22～79歲(平均57.8±2.14歲)。82例(30.8%)有吸煙史。左肺癌101例(38%)，右肺癌165例(62%)，腫瘤大小0.8～16.0 cm(平均3.5±1.93 cm)，按2015年WHO肺腺癌分類標準：貼壁型34例(12.8%)，乳頭型57例(21.4%)，腺泡型94例(35.3%)，微乳頭型13例(4.9%)，實體型伴黏液產生型37例(13.9%)，浸潤性黏液腺癌15例(5.7%)，膠樣和腸型腺癌16例(6.0%)；按危險度級別，低級別腺癌40例(15 %)，中級別腺癌160例(60.2%)，高級別腺癌66例(24.8%)。按腫瘤細胞是否產生顯著的細胞內/外黏液分為泌黏液型腺癌78例(29.3%)和非黏液型腺癌188例(70.7%)。本組病例中，79例(29.7%)存在VPI，98例(36.8%)檢出IVI，89例(33.5%)出現肺內復發、區域淋巴結和/或遠位器官轉移。按第7版TNM分期標準，Ⅰ期121例(45.5%)，其中IA期78例，IB期43例，Ⅱ期87例(32.7%)，Ⅲ期44例(16.5%)，Ⅳ期14例(5.3%)。

2.2 PLK1在肺腺癌中的表達

62%(165)的肺腺癌組織PLK1呈過表達，而正常肺組織中PLK1不表達或呈微弱表達(圖1)，差異有統計學意義(P<0.01)。PLK1過表達在有吸煙史(P<0.05)、轉移/復發(P<0.01)以及晚期(Ⅲ- Ⅳ期)(P<0.05)肺腺癌中發生率高。不同組織學類型肺腺癌中，PLK1過表達常見于腸型和膠樣腺癌(87.5%)、浸潤性黏液腺癌(86.7%)和實體型腺癌(81.1%)，而在貼壁型腺癌(35.3%)、乳頭型腺癌(43.9%)和微乳頭型腺癌(38.5%)中較少見，差異有統計學意義(P<0.01)。PLK1過表達與性別、年齡、部位、腫塊大小、危險度分級、腫瘤內脈管浸潤和臟層胸膜浸潤無顯著相關性。73.1%的泌黏液型腺癌呈PLK1過表達，與非泌黏液型腺癌(57.5%)比較差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。PLK1過表達與TTF1表達無相關性(P>0.05)，與p53蛋白表達存在顯著相關性(P<0.01)(表2)。

2.3 PLK1表達與肺腺癌分子學表型的相關性

本組病例，EGFR突變108例(40.6%)，包括3例E18突變(G719X)，47例E19缺失(46例E746- A750缺失，1例L747- P753缺失)，52例E21突變(51例L858R，1例L861Q)，4例E20突變(T790M)，其余2例為E19和E21復合型突變。20例(7.5%)檢測出KRAS突變，分別為18例12號密碼子(13例GGT- GTT，5例GGT- CGT)和2例13號密碼子(GGC- GAC)突變。14例(5.3%)檢測出EML4-ALK融合基因。剩余124例(46.6%)為無EGFR突變、KRAS突變、EML4-ALK融合基因的三陰性肺腺癌。20例KRAS突變病例中18例呈PLK1過表達，兩者存在顯著相關性(P<0.01)。124例三陰性肺腺癌中，98例(79%)呈PLK1蛋白過表達，兩者存在顯著的相關性(P<0.01)。PLK1過表達與EGFR突變及EML4-ALK融合基因無顯著相關性(表3)。

2.4 預后分析

本組病例245例(92.1%)獲得隨訪結果，截止最近一次隨訪共153例(62.4%)死于肺腺癌，11例(4.5%)死于其他疾病或未明原因，81例(33.1%)存活。生存函數顯示PLK1表達狀況在手術早期(<20個月)對患者的生存影響不明顯，但隨后PLK1的表達狀況對患者預后的影響逐漸顯現，PLK1過表達者的OS顯著低于PLK1不/低表達者(P<0.01)(圖2)。

表1肺腺癌臨床病理參數與PLK1表達的關系

參 數n(%)PLK1P-值性別 男94(35.3)52 女172(64.7)113>0.05年齡(X,歲) <57.8149(56.0)91 ≥57.8117(44.0)74>0.05吸煙史 無184(69.2)105 有82(30.8)60<0.05部位 右肺165(62.0)109 左肺101(38.0)56>0.05腫瘤大小(X,cm) <3.5174(65.4)103 ≥3.592(34.6)62>0.05組織學類型 貼壁型34(12.8)12 乳頭型57(21.4)25 腺泡型94(35.3)65 微乳頭型13(4.9)6 實體型伴黏液產生37(13.9)30 浸潤性黏液腺癌15(5.7)13 膠樣腺癌+腸型16(6.0)14<0.01危險度分級 低40(15)18 中160(60.2)103 高66(24.8)44>0.05臟層胸膜浸潤(VPI) 否187(70.3)112 是79(29.7)53>0.05瘤內脈管浸潤(IVI) 否168(63.2)107 是98(36.8)58>0.05轉移/復發 否177(66.5)99 是89(33.5)66<0.01臨床分期 Ⅰ-Ⅱ208(78.2)122 Ⅲ-Ⅳ58(21.8)43<0.05

表2肺腺癌中PLK1表達與TTF1和p53表達的相關關系

A.在肺腺癌組織中呈中度表達(右下)，在正常肺組織中呈微弱表達(左上)(IHC，10×)；B.在肺腺癌組織中呈中度表達(右下)，在正常肺組織中不表達(左上)(IHC，20×)

圖1PLK1在肺腺癌和正常肺組織中的表達

表3肺腺癌中PLK1表達與肺腺癌分子學表型的相關關系

PLK1過表達不/低表達P-值EGFR突變+7335-9266>0.05KRAS突變+182-14799<0.01EML4-ALK基因融合+68-15993>0.05三陰性是9826否6775<0.01

三陰性肺腺癌中PLK1過表達者的OS也顯著低于PLK1不/低表達者(P<0.05)(圖3)。將PLK1過表達與其他臨床病理參數進行多因素分析，結果顯示PLK1過表達為肺腺癌的獨立預后因素(HR=2.235,P<0.01)，其他獨立預后因素包括臨床分期(HR=2.874,P<0.001)、復發轉移(HR=1.932,P<0.01)和p53表達(HR=1.626,P<0.05)。

圖2肺腺癌中不同PLK1表達水平患者的生存曲線比較

3 討 論

PLK1是一個細胞有絲分裂相關基因，編碼一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其氨基酸序列包括N末端的絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域和C末端的2個被稱作polo盒的保守區域。PLK1是調控細胞周期和DNA損傷反應的關鍵激酶，多項研究顯示PLK1在多種腫瘤包括NSCLC中過表達，且與多種腫瘤的組織學分級、臨床分期及預后密切相關[1]。本研究也證實PLK1在肺腺癌中過表達，而在正常成熟組織中罕見表達。PLK1獨特的蛋白結構序列可以作為藥物設計的理想靶點，使得其成為腫瘤治療領域的研究熱點。

圖3三陰性肺腺癌中不同PLK1表達水平患者的生存曲線比較

本研究發現PLK過表達并與吸煙顯著相關。吸煙相關肺腺癌多為老年男性，常有煙草刺激誘導的相關基因異常表達，如KRAS、TP53基因突變，以及NEK2、TTK和PRC1等基因過表達，這些基因的一個共同作用是調控細胞周期中紡錘體形成和染色體分離等過程。PLK1作為細胞周期調控的關鍵基因提示肺腺癌中煙草刺激可能是導致PLK1過表達的誘導因素之一。

本組資料中，PLK1過表達在不同組織學類型的肺腺癌之間存在顯著性差異，PLK1過表達常見與膠樣和腸型腺癌、實體型腺癌及浸潤性黏液腺癌，膠樣和腸型腺癌是PLK1過表達率最高的組織學類型，其通常由杯狀細胞樣的柱狀上皮或印戒樣細胞組成，富于細胞內/外黏液。實體型腺癌組織學表現為癌細胞呈實性片狀排列，缺乏腺癌組織學結構，細胞內可見黏液產生。浸潤性黏液腺癌即過去所謂的黏液性細支氣管肺泡癌，癌細胞具有顯著的杯狀細胞特征，同樣富于細胞內/外黏液[4]。由此可見，盡管PLK1過表達的肺腺癌表現為多種組織學類型，但它們具有一個共同的組織學特征即富于細胞內/外黏液，為了進一步驗證PLK1過表達與肺腺癌黏液產生的關系，本研究參考Kadota等[6]提出的黏液型和非黏液型腺癌的分類標準，結果顯示73.1%的黏液型腺癌呈PLK1過表達，與非黏液型腺癌比較差異有統計學意義，提示PLK1過表達與肺腺癌產生黏液具有顯著相關性，可能在這類肺腺癌的發病和進展中扮演著重要角色。

除了WHO組織學分類，還有學者根據細胞起源、分子學改變等提出不同的肺腺癌分類方案。Yatabe等[7]根據細胞起源將肺腺癌分為TRU型和non- TRU型腺癌，TRU型腺癌具有II型肺泡細胞和 Clara細胞特征，通常為周圍型肺癌，病理演進模式為非典型腺瘤樣增生- 原位腺癌- 微浸潤性腺癌- 浸潤性腺癌，浸潤性癌常為貼壁型、乳頭型、腺泡型和微乳頭型。TRU型腺癌多見于東亞裔不吸煙的年輕女性，腫瘤分化程度高，臨床分期低，其經典的特征是表達TTF1和EGFR突變，可接受EGFR- TKIs靶向治療，預后較好；而non- TRU型腺癌通常是中央型腺癌，病理演進模式為支氣管上皮細胞的柱狀上皮變- 柱狀上皮異性增生- 原位癌- 浸潤性癌，浸潤性癌多表現為復雜性腺樣結構、實體型和富于細胞內/外黏液的腺癌[8]。non- TRU型腺癌與吸煙有關，常不表達TTF1而表達黏蛋白MUC5A和MUC5B，常有KRAS、TP53基因突變，腫瘤分化程度差，臨床分期高，常無機會接受EGFR- TKIs靶向治療且對常規化療耐受，預后較差。結合組織學類型分析，本研究認為PLK1過表達主要見于non- TRU型腺癌，可能在這類肺腺癌的發病和進展中發揮重要作用。

根據常見的驅動基因改變，肺腺癌可以分為EGFR突變型、KRAS突變型、EML4-ALK融合基因型以及三陰性肺腺癌。本組資料中，PLK1過表達與EGFR突變和EML4-ALK融合基因均無相關性，而與KRAS突變存在顯著的相關性。Posch 等[9]研究發現在NRAS突變的肺癌和惡性黑色素瘤中存在PLK1的過表達。結合本研究結果提示PLK1過表達與RAS家族基因突變顯著相關。另外，本研究提示PLK1過表達與p53表達顯著相關，因p53蛋白彌漫一致性強表達通常是TP53基因錯義突變所致，因此可認為PLK1過表達與TP53基因錯義突變顯著相關。這一結果也在既往研究中被發現，Watanabe等[10]研究發現乳腺癌中PLK1mRNA過表達與TP53基因突變密切相關。綜上所述同時存在PLK1過表達和TP53、RAS家族基因突變是許多腫瘤的一種常見特征，并可能在這類腫瘤的發病及進展中起協同作用，是腫瘤進展快、療效差和預后不良的重要機制之一。本研究也證實PLK1過表達的肺腺癌多處于高臨床分期， 5年OS低，表明PLK1過表達可能在肺腺癌的侵襲、復發和轉移中發揮關鍵作用。此外，本研究結果還顯示三陰性肺腺癌中PLK1呈顯著過表達，盡管三陰性肺腺癌在基因組表達譜和組織學類型方面都表現為異質性群體，但生存分析顯示三陰性肺腺癌中PLK1過表達者的預后較差，提示PLK1過表達可以作為三陰性肺腺癌預后不良的一個判斷指標，在部分三陰性肺腺癌的發病和進展中可能發揮重要作用。

總之，本研究發現PLK1過表達的肺腺癌具有以下顯著的臨床病理特征：常見于吸煙患者；多為富于細胞內/外黏液的肺腺癌；不表達TTF1，常屬于non- TRU型腺癌；與KRAS和TP53突變顯著相關；多為高臨床分期，預后較差。具有上述臨床病理表現的肺腺癌患者應常規檢測PLK1基因或蛋白的表達，對于PLK1過表達的患者臨床應采取更積極的治療措施并密切隨訪。

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TheabnormalexpressionandtheclinicopathologicsignificanceofPolo-likekinase1(PLK1)inadenocarcinomaofthelung

XUYan1,2,SHENXiao-xing2,LIUBiao3,RAOQiu3,SHIShan-shan3,WANGXuan3,HEYan3,HuangPei-lin1

(1.DepartmentofPathologyandPathophysiology,SoutheastUniversitySchoolofMedicine,Nanjing,210009,China；3.Departmentofspecialservicerecuperate,HangzhouSanatoriumofPeople’sLiberationArmy,Hangzhou，310007,China；3.DepartmentofPathology,NanjingGeneralHospital,Nanjing,210002,China)

Objective: To explore the abnormal expression and the clinicopathologic significance of Polo- like kinase 1 (PLK1) in adenocarcinoma (ADC) of the lung.MethodsThe expressions of PLK1 in 266 patients with stage I- IV lung ADC were detected by immunohistochemistry (IHC) (SP method). The correlations with PLK1 expression and the clinicopathological characteristics, the expression of TTF1 and p53 and the molecular phenotype were further analyzed.ResultsThere was a positive correlation with PLK1 overexprssion and smoking history (P<0.05), metastesis/recurrence (P<0.01), and higher stage (P<0.05). PLK1 overexpression was more frequently found in colloid ADCs (87.5%), invasive mucinous ADCs (86.7%) and solid ADCs (81.1%) (P<0.01). PLK1 overexprssion was more common in mucin- product ADCs than in non mucin- product ADCs (P<0.05). PLK1 overexpression was significiantly correlated with KRAS mutation (P<0.01), p53 protein expression (P<0.01) and triple negative ADCs (P<0.01), other than TTF1 expression, EGFR mutation or EML4- ALK fusion. In lung ADCs, PLK1 overexpression was strongly associated with prognosis (P<0.01), and played as an independent prognostic role (HR=2.235,P<0.01).ConclusionPLK1 overexpression possibly plays an important role in pathogenesis and evolution of a subset of lung ADCs.

lung adecnocarcinoma; PLK1; clinicopathological characteristics; KRAS mutation; triple negative; prognosis

2017- 04- 20

2017- 09- 10

江蘇省普通高校研究生科研創新計劃(CXZZ12_0120)

徐艷(1977-)， 女，浙江淳安人，主治醫師，博士生，主要從事肺癌發病機制及靶向治療方面的研究。E- mail: yanxu_1977@126.com

黃培林 E- mail: hpl@seu.edu.cn

徐艷，沈小星，劉標，等.肺腺癌中PLK1的異常表達及其臨床病理意義[J].東南大學學報：醫學版,2017,36(5)：804- 810.

R741. 02

A

1671- 6264(2017)05- 0804- 07

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.025

(本文編輯：孫茂民)