非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變與PET/CT 18F- FDG攝取之間的相關(guān)性

丁德芹，李澄,2，劉璐,2，胡瑤

(1. 東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009；2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 放射科與核醫(yī)學(xué)科, 江蘇 南京 210009；3. 南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210029)

·論著·

非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變與PET/CT18F-FDG攝取之間的相關(guān)性

丁德芹1，李澄1,2，劉璐1,2，胡瑤3

(1. 東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009；2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 放射科與核醫(yī)學(xué)科, 江蘇 南京 210009；3. 南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 210029)

目的研究非小細(xì)胞肺癌組織表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變情況與腫瘤組織18F- 脫氧葡萄糖(18F- FDG)攝取的關(guān)系。方法回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)的126例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，于治療前行18F- FDG PET/CT檢查及EGFR基因突變檢測(cè)，分析FDG最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)與EGFR突變之間的關(guān)系。結(jié)果本組病例中有51例患者(40.5%)19及21外顯子突變，突變型患者原發(fā)灶的SUVmax低于野生型患者(6±4vs11±6,P=0.014)，用SUVmax預(yù)測(cè)EGFR突變時(shí)，受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積是0.769，P=0.001；當(dāng)SUVmax取界值8.15時(shí)，約登指數(shù)最大為0.455。結(jié)論非小細(xì)胞肺癌原發(fā)灶18F- FDG攝取與EGFR突變存在相關(guān)性，EGFR突變更易發(fā)生在低SUVmax患者。

非小細(xì)胞肺癌； 最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值； 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描； 表皮生長(zhǎng)因子受體突變

近年來發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌(non- small cell lung cancer,NSCLC)患者中某些表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)突變影響其酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine- kinase inhibitor,TKI)治療療效，這一發(fā)現(xiàn)使學(xué)者們認(rèn)識(shí)到正確識(shí)別攜有EGFR突變患者的重要性[1- 3]。關(guān)于NSCLC患者的大量研究表明EGFR基因有4個(gè)外顯子突變(18～21)，而其中約90%為19外顯子的缺失與21外顯子L858R替換[4]。已有研究表明EGFR突變主要見于女性、非吸煙者及亞洲人群腺癌中，但在實(shí)際臨床中，常常難以獲得有效的腫瘤組織進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)。近年來，F(xiàn)DG- PET/CT成像技術(shù)發(fā)展迅猛，廣泛地用于腫瘤分期、放療靶區(qū)確定及治療后再分期，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)作為半定量指標(biāo)描述病灶FDG攝取，可以評(píng)估活體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖活性，且較低SUV值與EGFR靶向治療的良好預(yù)后相關(guān)，18F- FDG的高攝取被證明是NSCLC患者的預(yù)后因素[5]。此外，EGFR突變者優(yōu)先激活A(yù)kt信號(hào)，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖酵解的葡萄糖代謝和FDG親和力[6]。由此推測(cè)FDG攝取與EGFR突變之間可能存在潛在的相關(guān)性。本研究探討NSCLC原發(fā)病灶的FDG最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)與EGFR突變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年6月至2016年3月經(jīng)病理確診為NSCLC的126例患者的臨床資料，在未接受任何抗腫瘤治療前行PET/CT檢查和EGFR突變檢測(cè)，經(jīng)手術(shù)切除64例，肺穿刺活檢38例，支氣管鏡24例；其中男75例，女51例，年齡28～81歲，中位年齡62歲，SUVmax值1.80～33.30(中位數(shù)10.25)。

1.2 PET/CT檢查方法

PET/CT掃描使用Philips Gemini GXL 16 PET/CT機(jī)。檢查前患者保持安靜，并控制空腹血糖<6.6 mmol·L-1，空腹時(shí)間大于8h。18F- FDG為顯像劑，放射化學(xué)純度>90%。按體重標(biāo)準(zhǔn)6 MBq·Kg-1注射后于休息室平臥40～60 min。檢查前10min囑咐患者飲水約500 ml，并于檢查時(shí)排空小便，患者取仰臥位，從顱頂至股骨上段采集掃描。患者先進(jìn)行全身CT掃描，然后進(jìn)行PET采集，CT掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流160 mAs，螺距1.2，層厚5 mm;PET采集參數(shù)：FOV(視野)256 mm，矩陣128×128，層厚2 mm，采集 8～9個(gè)床位，2 min·床位-1。掃描完成后采用3D LOR- RAMLA重建方法進(jìn)行重建。在后處理工作站由2名以上核醫(yī)學(xué)診斷專家分別進(jìn)行閱片分析，統(tǒng)一意見作出診斷。由經(jīng)驗(yàn)豐富的同一操作者對(duì)18F- FDG攝取增高的區(qū)域勾畫ROI(感興趣區(qū))，盡量避免壞死區(qū)域，由設(shè)備程序自動(dòng)獲取病灶SUVmax。

1.3 EGFR基因突變檢測(cè)

126例非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)手術(shù)切除或活檢獲得有效腫瘤組織標(biāo)本，采用熒光定量PCR法對(duì)EGFR 19及21號(hào)外顯子突變狀況進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包，EGFR突變狀態(tài)作為分析的參考標(biāo)準(zhǔn)。分類變量采用Pearson卡方檢驗(yàn)或確切概率法，連續(xù)變量首先采用K- S檢驗(yàn)對(duì)其作正態(tài)性檢驗(yàn)，P>0.05符合正態(tài)性。受試者工作特征曲線(ROC)用于SUVmax預(yù)測(cè)EGFR突變的界值的判定，以最高靈敏度為臨界值，SUVmax分為低值組與高值組，在多元Logistic回歸分析中，以Hosmer- Lemeshow擬合度檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臄M合，采用逐步回歸檢測(cè)EGFR突變與臨床因素的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征及其與EGFR突變的關(guān)系

患者中男75例，女51例，中位年齡62歲(28～81歲)，腺癌93例，鱗癌26例，其他類型7例(大細(xì)胞癌2例、肉瘤樣癌1例、支氣管細(xì)胞癌4例)；SUVmax值1.80～33.30(中位數(shù)10.25)。126例患者中共檢測(cè)到EGFR突變51例，其中19外顯子缺失32例，21外顯子L858R片段替換19例，未突變75例。患者的臨床特征見表1。

2.2 EGFR突變臨床相關(guān)因素分析

卡方檢驗(yàn)分析臨床特征與EGFR突變之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腺癌組突變率高于非腺癌組(47%vs21%，P=0.009)，女性高于男性(54%vs32%，P=0.012)。多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)在性別、組織學(xué)類型和SUVmax這3個(gè)變量中，僅SUVmax與EGFR突變顯著相關(guān)(P=0.001)，見表1。

表1臨床特征與EGFR突變之間關(guān)系

臨床特征EGFR突變例數(shù)P值OR值(95%CI)P0值年齡/歲0.248不相關(guān) ≤6235(54%) >6223(38%)性別0.0122.178(0.94～5.00)相關(guān)0.066 男性24(32%) 女性28(54%)病理類型0.0091.633(0.56～4.71)相關(guān)0.364 腺癌44(47%) 其他7(21%)臨床分期0.273不相關(guān) Ⅰ11(38%) Ⅱ10(35%) Ⅲ9(30%) Ⅳ28(51%)SUV值0.0006.368(2.660～8.247)相關(guān)0.001 SUVmax<8.1530(75%) SUVmax>8.1521(24%)

注：P值：卡方檢驗(yàn)分析臨床特征與EGRF突變間的P值；P0值：多元回歸分析EGFR突變相關(guān)因素

2.3 EGFR野生型及突變型與SUVmax間的關(guān)系

EGFR突變型患者原發(fā)灶的SUVmax值低于野生型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6±4vs11±6，P=0.014)。根據(jù)ROC曲線，當(dāng)AUC=0.769，95%可信區(qū)間為0.684～0.854，P=0.001時(shí)，約登指數(shù)(Youden)最大(0.455),所對(duì)應(yīng)的SUVmax為8.15，為判斷EGFR突變的最佳診斷臨界值，敏感性為86%，特異性為60%，見圖1。以本組SUVmax=8.15為臨界值，將患者分為高SUVmax和低SUVmax兩組，低SUVmax組更易發(fā)生EGFR突變(75%vs24%，P=0.000),見表2。

表2不同SUVmax組EGFR突變情況的比較

組 別EGFR突變/例未突變突變突變率/%P值低SUVmax組1030750.000高SUVmax組652124合計(jì)7551

圖1SUVmax預(yù)測(cè)EGFR突變ROC曲線

3 討 論

本研究結(jié)果表明NSCLC患者中EGFR突變陽性者較野生型患者具有較低的18F- FDG攝取。目前，EGFR突變狀態(tài)與FDG攝取之間相關(guān)性研究結(jié)果不一。Putora等[7]對(duì)肺腺癌的研究發(fā)現(xiàn)FDG攝取SUVmax值與EGFR突變狀態(tài)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Chung等[8]對(duì)腫瘤代謝體積與SUVmax值進(jìn)行了分析，仍未發(fā)現(xiàn)SUVmax與EGFR突變狀態(tài)有顯著相關(guān)性(野生型SUVmax為9.1，突變型SUVmax為8.6)。然而，Mak等[9]研究表明突變型患者具有較低的FDG攝取；Na等[10]研究結(jié)果顯示，用SUVmax值預(yù)測(cè)EGFR突變情況，取臨界值為9.2時(shí)，低SUV值組較高SUV值組更易發(fā)生EGFR突變(40%vs11%,P=0.001)。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)EGFR突變型患者SUVmax值明顯低于野生型，推測(cè)18F- FDG的攝取可能作為預(yù)測(cè)EGFR突變的一個(gè)臨床因素。我們的研究結(jié)果與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符合，EGFR突變主要見于女性(54%)、肺腺癌患者中(47%)，在多元邏輯回歸模型中，SUV是EGFR突變的一個(gè)重要影響因素(P=0.001)。用SUVmax預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)具有中等程度的診斷效能(AUC=0.769，P=0.001)，當(dāng)SUV取界值8.15時(shí)，約登指數(shù)最大,達(dá)到0.44，低于此值患者更易發(fā)生EGFR突變(P=0.000)。

本研究也存在一定的局限性，首先研究樣本量不大，可能存在選擇偏倚。其次，研究結(jié)果會(huì)受到SUVmax最佳臨界值的影響，目前尚無SUVmax最佳取值標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測(cè)EGFR突變狀況，本研究通過ROC曲線最大靈敏度來確定SUVmax最佳臨界值。最后，SUVmax值受到其它因素影響如受腫瘤病灶大小、TNM分期、腫瘤分化程度等[11- 13]，使得入組個(gè)體差異較大；由于操作人員、醫(yī)師對(duì)感興趣區(qū)勾畫技術(shù)和技術(shù)設(shè)備及患者血糖控制等無法進(jìn)行統(tǒng)一，會(huì)對(duì)SUVmax有不同程度的影響。因此針對(duì)以上因素，是否能夠制定統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能減少誤差，以便日后進(jìn)行多中心的較大規(guī)模的臨床研究，使PET/CT在NSCLC應(yīng)用中發(fā)揮更重要的作用，從而為改善患者預(yù)后提供幫助，需要我們進(jìn)一步的探討。

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CorrelationbetweenEGFRmutationsandPET/CT18F-FDGuptakeinnon-smallcelllungcancer

DINGDe-qin1，LICheng1,2，LIULu1,2，HUYao3

(1.SchoolofMedicine，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China；2.DepartmentofRadiologyandNuclearMedicine，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China；3.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China)

Objective: To evaluate the relationship between the presence of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and 18- fluoro- 2- deoxyglucose(18F- FDG) uptake of primary tumor in patients with non- small cell lung cancer (NSCLC).MethodsTotally 126 patients with NSCLC diagnosed by pathology were collected, who underwent PET/CT examinations and EGFR mutation tests before any anti- tumor therapies, the relationship between the maximum standard uptake value (SUVmax) and the EGFR mutation was analyzed.ResultsEGFR mutations within exons 19 and 21 were detected in 51 NSCLC patients (40.5%), the SUVmaxwas significantly lower in EGFR mutant- type than wild- type (6±4vs11±6,P=0.014). For the prediction of EGFR mutations by SUVmax， the area under the receiver operating characteristic curve(AUC) was 0.769,P=0.001. When the cut off value was 8.15, the Youden index reached the maximum value 0.455.Conclusion18F- FDG uptake is associated with the presence of EGFR mutation, patients with lower SUVmaxare more likely to harbor EGFR mutations.

non- small cell lung cancer; maximum standard uptake value; positron emission computed tomography; epidermal growth factor receptor mutation

2017- 01- 08

2017- 06- 12

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81372480)

丁德芹(1990-)，女，安徽滁州人，在讀碩士研究生。E- mail:dingdeqin@aliyun.com

李澄 E- mail:yzlicheng@vip.sina.com

丁德芹，李澄，劉璐，等.非小細(xì)胞肺癌患者EGFR突變與PET/CT18F- FDG攝取之間的相關(guān)性.東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(5)：760- 763.

R734.2

A

1671- 6264(2017)05- 0760- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.015

(本文編輯：何彥梅)