培美曲塞與鉑類化療藥聯合使用對晚期肺腺癌患者治療有效性與安全性研究

范群，伍小平，戴文香，譚業儒，朱紅波

(南華大學附一醫院 腫瘤內科，湖南 衡陽 421001)

·論著·

培美曲塞與鉑類化療藥聯合使用對晚期肺腺癌患者治療有效性與安全性研究

范群，伍小平，戴文香，譚業儒，朱紅波

(南華大學附一醫院 腫瘤內科，湖南 衡陽 421001)

目的探討培美曲塞與鉑類化療藥聯合使用對晚期肺腺癌患者治療有效性與安全性。方法研究對象為我院收治的200例晚期肺腺癌患者，分為觀察組(n=98)與對照組(n=102)。其中觀察組患者接受培美曲塞聯合順鉑進行治療，而對照組患者接受多西他賽聯合順鉑進行治療，研究上述治療方案對患者的治療效果。結果(1)兩組患者治療前癌胚抗原(CEA)、腫瘤標志物糖類抗原125(CA125)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21- 1)、軀體功能、疲乏、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失、整體生活質量評分差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后CEA、CA125、CYFRA21- 1指標值及疲乏、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失評分值明顯低于對照組(P<0.05)，而觀察組軀體功能、整體生活質量評分明顯高于對照組(P<0.05)。(2)觀察組患者治療近期有效率、無進展生存期、總生存期高于對照組患者(P<0.05)，而不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。結論培美曲塞與鉑類化療藥聯合使用可降低晚期肺腺癌患者CEA、CA125、CYFRA21- 1水平，提高患者生活質量，療效顯著，安全可靠。

培美曲塞； 順鉑； 晚期肺腺癌； 癌胚抗原； 腫瘤標志物糖類抗原125； 細胞角蛋白19片段抗原

按照病理類型進行分類，臨床上非小細胞肺癌可分為鱗癌、腺癌和大細胞癌3種，其中以腺癌最為常見，病灶外周較小為該類型典型表現，且腺癌極易發生區域淋巴結轉移或遠處轉移[1]。在肺腺癌早期階段，其臨床癥狀不明顯，發現時大多數患者已處于疾病晚期或發生轉移，造成大多數患者5 年生存率較低[2]。臨床上針對中晚期肺癌患者的治療通常以全身治療為主，其中對于中晚期非小細胞肺癌患者而言則是以含鉑的兩藥聯合為標準治療方法，改善患者生活質量及延長其生存期[3]。因此，積極探索更加有效的治療方案，提高治療效果，延長患者生存時間，是目前臨床醫師研究的熱點問題之一。臨床研究結果已證實，晚期非小細胞肺癌患者聯合使用含鉑兩藥的化療方案具有一定治療效果，且該方案的療效以及患者生存率明顯高于單獨藥物的用藥方案。另外，上述治療方案基礎上聯用第3種藥物并不能顯著改善治療效果。因此，含鉑兩藥的聯合化療方案具有一定的臨床應用價值。為了探討培美曲塞與鉑類化療藥聯合使用對晚期肺腺癌患者的治療效果，本研究以我院收治的晚期肺腺癌患者為研究對象，其中觀察組患者接受培美曲塞聯合順鉑進行治療，而對照組患者接受多西他賽聯合順鉑進行治療，觀察上述治療方案對患者的影響。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院2016年1月至2016年12月期間收治的200例晚期肺腺癌患者。患者入選標準[4]：(1)患者病史資料完整，且接受規律的臨床治療；(2)患者病灶具有可測量性；(3)通過病理學診斷確認為肺腺癌Ⅳ或ⅢB期；(4)治療前ECOG PS評分低于2分，且患者預計生存期超過3個月；(5)治療前患者肝腎功能、血常規以及心功能檢查結果基本正常；(6)治療前所有患者均簽署化療方案知情同意書；(7)患者全程接受至少2個治療周期的化療；(8)在治療期間，患者未接受其他化療方案進行治療；(9)治療前、后所有患者均進行腫瘤標志物的檢查；(10)所有患者病例資料中，均明確記載治療過程所發生的不良反應。

根據研究人群化療方式的不同，將其分為觀察組 (n=98)與對照組(n=102)。觀察組中男52例，女46例，平均年齡(60.6±5.8)歲；按照病理分期進行分類，肺腺癌Ⅳ期患者50例，ⅢB期患者48例；ECOG PS平均評分為(1.6±0.5)分，平均治療周期(3.8±0.9)個。對照組中男54例，女48例，平均年齡(61.5±6.2)歲；按照病理分期進行分類，肺腺癌Ⅳ期患者52例，ⅢB期患者50例；ECOG PS平均評分為(1.5±0.4)分，平均治療周期(3.7±0.8)個。兩組患者于上述基本資料間差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者接受培美曲塞聯合順鉑進行治療，即首次使用培美曲塞前對患者進行預先處理，于給藥前1周通過肌肉注射方式給予患者維生素B12，每次1 mg，每3個治療周期重復注射1次，培美曲塞首次給藥前1周需給予患者口服葉酸，每天0.4 mg，直至最后1次培美曲塞給藥后的3周，于培美曲塞給藥前的1天、當天以及給藥后的1天，每天口服8 mg地塞米松，每次4 mg，分2次服用。順鉑給藥劑量75 mg·m-2，給藥方式靜脈滴注，第1天；培美曲塞給藥劑量500 mg·m-2，給藥方式靜脈滴注，第1天。而對照組患者接受多西他賽聯合順鉑進行治療，即首次使用多西他賽前對患者進行預處理，于給藥前的1天、當天以及給藥后的1天，每天口服16 mg地塞米松，每次8 mg，分2次服用。順鉑給藥劑量75 mg·m-2，給藥方式靜脈滴注，第1天；多西他賽給藥劑量75 mg·m-2，給藥方式靜脈滴注，第1天。兩組患者化療至少2個周期，每個周期為3周。觀察并比較兩組患者的治療效果。

1.3 療效評價指標

1.3.1 療效評價指標 (1)癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細胞角蛋白 19 片段抗原(CYFRA21- 1)。于治療前、后采集患者靜脈血(空腹)，并分離血清。使用化學發光微粒子免疫分析方法對CEA、CA125進行檢測，使用電化學發光免疫分析方法對CYFRA21- 1進行測定。相關試劑盒均購自德國羅氏公司，并按照其說明書進行相應操作。(2)軀體功能、疲乏、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失、整體生活質量評分[5]：采用EORTC QLQ- C30 量表(歐洲癌癥研究與治療組織生命質量核心量表，第3版)，對治療前后患者進行問卷調查。

1.3.2 近期療效評價標準[6]完全緩解(complete remission, CR)：所有目標病灶消失；部分緩解(partial remission , PR)：基線病灶長徑總和縮小至少30%；疾病穩定(stable disease, SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；疾病進展(progressive disease, PD)：基線病灶長徑總和增加至少20%或出現新病灶。有效率(response rate,RR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(disease control rate, DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。遠期療效評價標準[7]：無進展生存期(progression- free survival, PFS)：指從隨機化開始至觀察到疾病進展或因任何原因死亡的時間；總生存期(overall survival, OS)：指從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.3.3 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，主要包括白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低、脫發、貧血等。

1.4 統計學處理

應用SPSS19.0軟件對研究結果進行統計學分析并處理，其中計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用卡方檢驗,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后CEA、CA125、CYFRA21- 1的比較

治療前兩組患者CEA、CA125、CYFRA21- 1差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組CEA、CA125、CYFRA21- 1指標值明顯低于對照組,差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

組 別nCA125/mmol·L-1CEA/ng·L-1CYFRA21-1/mmol·L-1治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組10251.27±3.6446.46±3.2934.13±5.1224.34±3.6316.13±3.4212.44±1.19觀察組9850.94±2.1742.23±2.8833.86±5.0818.26±2.9215.99±3.2610.08±2.07t值0.7759.6590.37413.0200.2969.933P值0.4390.0000.7090.0000.7680.000

2.2 治療前后兩組患者EORTC生命質量測定量表標準化積分的比較

治療前兩組患者軀體功能、疲乏、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失、整體生活質量評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組軀體功能、整體生活質量評分明顯高于對照組(P<0.05)，而疲乏、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失評分值低于對照組(P<0.05)。見表2、3。

表2 兩組患者治療前EORTC生命質量測定量表標準化積分的比較 分

表3 兩組患者治療后EORTC生命質量測定量表標準化積分的比較 分

2.3 兩組患者臨床療效的比較及生存曲線分析

觀察組患者治療近期有效率明顯高于對照組(19.61%vs47.96%),差異具有統計學意義(P<0.05);觀察組患者無進展生存期、總生存期明顯長于對照組患者(P<0.05)。見表4，圖1、2。

表4兩組患者治療近期有效率的比較

組 別nCR/例PR/例SD/例PD/例RR/%DCR/%對照組1028(7.84)12(11.76)21(20.59)61(59.80)19.6140.20觀察組9820(20.41)27(27.55)38(38.78)13(13.27)47.9686.73χ2值6.5537.9357.94927.57616.78310.748P值0.0100.0050.0040.0000.0000.000

注：括號內為百分率

圖1兩組患者PFS曲線

圖2兩組患者OS曲線

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

觀察組患者不良反應(白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低、脫發、貧血)發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05),見表5。

3 討 論

臨床上70%肺癌患者在確診疾病時已發生轉移或處于局部晚期，已失去手術治療的最佳時機，此時多采用放化療為主的綜合治療方案[8]。作為一種新型多靶點人工合成的抗代謝藥物，培美曲塞具有抑制二氫葉酸還原酶和核苷酸合酶的雙重功能，同時也能明顯抑制大多數葉酸依賴酶的活性，從多個方面抑制嘌呤、嘧啶的合成，最終發揮其抗腫瘤作用。另外，針對腫瘤的耐藥性，該藥也能起到明顯抑制效果[9]。作為常見金屬鉑類絡合物之一，順鉑是目前常用的細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，對于厭氧細胞或需氧細胞均能產生活性。藥理學研究[10]結果表明，順鉑抗腫瘤活性的發揮主要與該藥物結構中的中心鉑有關。通過交聯DNA或(和)蛋白質，抑制DNA的復制與轉錄，進而抑制腫瘤細胞的增殖。因此，順鉑也具有放療增敏的治療效果。

為了探討培美曲塞與順鉑聯合使用對晚期肺腺癌患者治療有效性與安全性，本研究以我院收治的200例晚期肺腺癌患者作為研究對象，其中觀察組患者接受培美曲塞聯合順鉑進行治療，而對照組患者接受多西他賽聯合順鉑進行治療。結果表明，觀察組患者治療近期有效率明顯高于對照組(19.61%vs47.96%，P<0.05)，且觀察組患者無進展生存期、總生存期明顯長于對照組患者(P<0.05)。觀察組患者不良反應(白細胞計數降低、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低、脫發、貧血)發生率明顯低于對照組(P<0.05)。該結果說明培美曲賽聯合順鉑治療晚期肺癌療效顯著，且安全可靠。

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較 例

注：括號內為百分率

部分腫瘤患者因對病情的擔心而表現出程度不一的焦慮情緒，進而發生一系列軀體癥狀而降低其生活質量。在本研究中，治療前兩組患者軀體功能、疲乏、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失、整體生活質量評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組軀體功能、整體生活質量評分明顯高于對照組(P<0.05)，而疲乏、惡心嘔吐、失眠、食欲喪失評分值低于對照組(P<0.05)。該結果說明與多西他賽聯合順鉑相比，培美曲塞聯合順鉑可提高晚期肺癌患者生活質量，改善其臨床癥狀。

腫瘤具有復雜細胞生物學表現，且呈多態性特點，單一腫瘤標志物難以準確對其進行評估。因此，臨床通常聯合檢測多種腫瘤標志物對疾病進行診斷及預后判斷。臨床研究[11- 12]結果表明，血清腫瘤標志物與肺癌疾病的嚴重程度、分期以及臨床治療的預后等密切相關。腫瘤標志物水平越高，則疾病進展越嚴重。另外，腫瘤標志物水平越高，也說明患者預后較差、生存時間較短。

CEA是一種由肽鏈和糖鏈組成的酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原決定簇，是一類腫瘤相關抗原，且具非器官特異性，該蛋白多位于呼吸道、胃腸道、泌尿道等空腔臟器器官。CEA在末梢血及組織中的多核細胞、單核細胞、巨噬細胞等多見，最初作為腸癌的腫瘤標志物。后經研究證實該蛋白在肺癌中也有明顯表達，并與腫瘤復發存在顯著相關性[13]。

CA125是一類腫瘤糖類抗原，在細胞內合成并儲存于其中，正常情況下血清中CA125濃度較低，一旦腫瘤浸潤或組織發生惡變，則會造成組織結構破壞，使其釋放進入血液中，濃度增加。多項研究已證實血清CA125在肺癌(尤其是肺腺癌)的診斷及預后判斷中具有重要價值[14]。

Cyfra21- 1是利用鼠單克隆抗體BM19- 21和KS19檢測人血清中細胞角蛋白19的一個可溶性片段，該蛋白是細胞酸性蛋白的主要成分，在人體乳腺、肺上皮分布居多，正常人血液中含量較低，一旦發生癌變，則由上皮釋放進入血液中。大量臨床研究資料也證實，Cyfra21- 1對于非小細胞肺癌患者而言是最有價值的血清腫瘤標志物之一，有利于非小細胞肺癌的診斷、病情監測及療效評估[15]。

本研究聯合選擇CA125、CEA、 Cyfra21- 1腫瘤標志物作為研究組合，能提高晚期肺腺癌患者預后判斷的準確性與特異性，這也符合國內外相關研究[16]結果。本研究結果表明，治療前兩組患者CEA、CA125、CYFRA21- 1差異無統計學意義(P>0.05)；治療后觀察組CEA、CA125、CYFRA21- 1指標值明顯低于對照組(P<0.05)。也進一步說明培美曲賽聯合順鉑治療晚期肺癌療效顯著。

綜上所述，培美曲塞與鉑類化療藥聯合使用能降低晚期肺癌患者CEA、CA125、CYFRA21- 1水平，提高患者生活質量，療效顯著，安全可靠，具有推廣價值。

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Studyontheefficiencyandsafetyofpemetrexedcombinedwithplatinumchemotherapyinthetreatmentprocessofadvancedlungadenocarcinoma

FANQun，WUXiao-ping，DAIWen-xiang，TANYe-ru，ZHUHong-bo

(DepartmentofMedicalOncology，theFirstAffiliatedHospitalofUniversityofSouthChina，Hengyang421001,China)

Objective: To study the efficiency and safety of pemetrexed combined with platinum chemotherapy in the treatment process of advanced lung adenocarcinoma.Methods200 patients with advanced lung adenocarcinoma treated in our hospital were considered as study object. They were divided into two groups, 102 patients were treated with docetaxel and cisplatin (control group), while 98 patients were used with pemetrexed and cisplatin for treatment (observation group). The clinical efficacy between the two groups was observed and compared.Results(1) Before treatment, there was no obvious difference between the two groups including carcino- embryonic antigen (CEA), cancer antigen 125 (CA125), cytokeratin fragment antigen 21- 1 (CYFRA21- 1) and the scores about physical function, fatigue, nausea and vomiting, insomnia, loss of appetite, overall quality of life(P>0.05); After treatment, the index including CEA, CA125, CYFRA21- 1 and the scores about fatigue, nausea and vomiting, insomnia, loss of appetite were significantly lower in observation group compared with the control group(P>0.05), while the scores about physical function and overall quality of life were significantly higher in observation group than control group(P>0.05). (2) The effective rate in the observation group was significantly higher than the control group(P<0.05), and the progression free survival and overall survival in the observation group were significantly higher than the control group with increased adverse reaction(P<0.05).ConclusionPemetrexed combined with platinum chemotherapy drugs is used in the treatment process of advanced lung cancer. It can reduce the level of CEA, CA125, CYFRA21- 1 with improved quality of life. The method is safe with better treatment effect.

pemetrexed; cisplatin; advanced lung adenocarcinoma; carcino- embryonic antigen; cancer antigen 125; cytokeratin fragment antigen 21- 1

2017- 03- 09

2017- 06- 30

范群(1980- )，男，湖南邵陽人，主治醫師。E- mail:19098847@qq.com

范群，伍小平，戴文香，等.培美曲塞與鉑類化療藥聯合使用對晚期肺腺癌患者治療有效性與安全性研究[J].東南大學學報:醫學版,2017,36(5)：723- 728.

R734.2;R730.53

A

1671- 6264(2017)05- 0723- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.008

(本文編輯：何彥梅)