藥理學參數在晚期非小細胞肺癌紫杉醇化療指導方案中的運用

沈波，武淵，彭偉，石林，史美祺，陸建偉，馮繼鋒，張琰

(江蘇省腫瘤醫院,江蘇省腫瘤防治研究所,南京醫科大學附屬腫瘤醫院 腫瘤內科，江蘇 南京 210000)

·論著·

藥理學參數在晚期非小細胞肺癌紫杉醇化療指導方案中的運用

沈波，武淵，彭偉，石林，史美祺，陸建偉，馮繼鋒，張琰

(江蘇省腫瘤醫院,江蘇省腫瘤防治研究所,南京醫科大學附屬腫瘤醫院 腫瘤內科，江蘇 南京 210000)

目的通過隨機對照研究中國非小細胞肺癌患者接受紫杉醇治療后在藥理學參數上的個體差異，評估紫杉醇藥理學參數與毒性及療效的相關性，并根據藥理學參數進行劑量調節。方法59例非小細胞肺癌患者采用含紫杉醇的藥物治療方案。紫杉醇的起始劑量為135～175mg·m-2，患者隨機分為實驗組29例和對照組30例，從第2周期開始對照組仍舊按照體表面積給藥，實驗組根據紫杉醇TC>0.05值進行相應的劑量調整給藥。觀察兩組患者的骨髓細胞學毒性發生率和緩解率。結果紫杉醇藥理參數TC>0.05在第1周期的個體差異很大，平均值為35 h(范圍為22～55 h，CV=25.57%)。17%的患者TC>0.05在治療窗(26～31 h)內，75%的患者TC>0.05大于治療窗，8%的患者低于治療窗。采用藥理學參數指導用藥方式后，總用藥量下降了15%。在整個化療周期內Ⅲ～Ⅳ級毒性，對照組發生率(77%)高于實驗組(42%)，差異具有統計學意義(P=0.002)。17例患者完成了6個周期的化療，嚴重毒性發生率實驗組為40%，對照組為65%，兩組之間差異具有統計學意義(P=0.031)。紫杉醇劑量的降低對緩解率沒有負面影響(實驗組為37.93%，對照組為36.67%，P=0.710)。結論紫杉醇TC>0.05是紫杉醇藥物暴露的關鍵藥理學參數，并且是嚴重中性粒細胞減少癥的預測因子，按照藥理學參數來優化患者的用藥劑量能夠提高紫杉醇用藥的安全性和有效性。

紫杉醇； 非小細胞肺癌； 血藥濃度； 不良反應

中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所研究結果[1]顯示， 2015年我國共有429.2萬新發腫瘤病例，癌癥死亡病例281.4萬，其中肺癌以73.33萬例發病和61.02萬例死亡成為我國發病第一大癌癥。化療是晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的主要治療方式，紫杉醇(PTX)與鉑類聯用的給藥方案被廣泛應用于NSCLC的一、二線及輔助化療中。PTX治療中常見的劑量限制性毒性包括骨髓抑制(中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥)、外周神經病變引起的神經毒性、胃腸道反應和脫發[2- 3]。已有的研究[4]揭示了PTX的藥物系統暴露與中性粒細胞減少量之間的統計相關性，表明根據藥代動力學參數TC>0.05的結果可直接有效地預測出患者中性粒細胞減少量。本研究通過隨機對照研究中國NSCLC患者接受PTX治療后，在人群藥理學參數上的個體差異，評估PTX藥理學參數與毒性及療效的相關性，并根據藥理參數進行劑量調節提高PTX用藥的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月至2015年8月江蘇省腫瘤醫院收治的59例NSCLC患者，其中男43例，女16例，應用以PTX為基礎的化療方案作為一線化療方案。20例首次化療，39例患者有既往化療史。入選標準：(1)ECOG評分≤2分；(2)入組前1個月內未接受放療；(3)化療前患者各項常規指標正常；(4)CT及核磁共振掃描未發現遠端轉移。將59例患者隨機分為實驗組29例和對照組30例，兩組患者間一般資料的比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 實驗組與對照組一般資料對比 例

患者接受PTX 3周化療方案。第1周期按體表面積(BSA)并根據患者的身體情況給予PTX 135～175 mg·m-2(表2)，PTX 3h靜脈滴注完畢，3周重復1次。在靜脈滴注PTX開始后(24±6) h使用K2EDTA 抗凝管采集外周靜脈血2～3 ml，記錄采血時間。3 500 r·min-1離心10min，取上層血漿，使用PTX測定試劑盒(膠乳免疫比濁法，江蘇長星醫療科技有限公司)測定血藥濃度，并使用美國Saladax公司提供的PTX群體藥代動力學模型計算軟件，計算PTX藥代動力學參數TC>0.05值。

表2 PTX第1周期劑量 mg·m-2

實驗組的29例患者，從第2周期開始，基于上一周期的藥物濃度檢測結果，同時根據文獻[5]的報道進行給藥劑量的調整，如圖1所示。對照組的30例患者維持原有的給藥劑量。每化療2個周期評定1次，若出現不可耐受的不良反應則停藥，化療不超過6個周期。

1.2 骨髓細胞學毒性觀察

參照WHO毒性分級標準[6]觀察PTX的血液學毒性。

1.3 療效評價

每化療2個周期進行CT影像評定1次，若出現不可耐受的不良反應則停藥，化療不超過6個周期。以實體瘤療效評價為標準[7]，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩定(stable disease,SD)、進展(progress disease,PD)。緩解率=(CR+PR)例數/總例數×100%，獲益率=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

1.4 統計學處理

采用SPSS軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，采用單因素方差分析和t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

圖12～4周期PTX劑量調節

2 結 果

2.1 血藥濃度與藥代動力學參數分布情況

個體的PTX血藥濃度呈正態分布，為24～103(56.83±23.90)g·L-1，3例患者的血藥濃度>100g·L-1，血藥濃度<35g·L-1的患者有9例，TC>0.05值為22～55 h，平均值35 h，這表明個體間的PTX血藥濃度差異很大。17%的患者TC>0.05在治療窗(26～31 h)內，75%的患者TC>0.05大于治療窗，8%的患者低于治療窗，見圖2。患者首輪化療基于BSA給藥后，個體間的紫杉醇藥代動力學差異顯著。

圖259例患者紫杉醇血藥濃度TC>0.05分布圖

2.2 嚴重骨髓細胞學不良反應發生率

首次化療的劑量根據BSA給藥，從第2輪化療周期開始，實驗組基于藥代動力學參數TC>0.05進行劑量調整，整體用藥量降低了15%。對照組的Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生率為77%，實驗組為42%，差異具有統計學意義(P=0.002)，見圖3。17例患者完成了6個周期的化療，在整個化療周期中嚴重骨髓細胞學毒性發生率在實驗組為40%，在對照組為65%，P=0.031，見圖4。

2.3 治療有效率

通過CT影像等評估療效，實驗組PR 11例，SD 13例，PD 5例，緩解率37.93%，獲益率82.76%；對照組PR 11例，SD 12例，PD 7例，緩解率36.67%，臨床獲益率76.67%，兩組比較差異無統計學意義(P=0.710)。表明劑量的降低對治療的評價沒有負面影響。

圖3實驗組與對照組Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制毒性發生率

圖4完成6個周期化療患者中實驗組與對照組嚴重骨髓細胞學毒副反應發生率對比

3 討 論

PTX能夠促進微管蛋白聚集以及微管的組裝，阻礙細胞有絲分裂，使得紡錘體以及紡錘絲無法形成，最終導致細胞滯留在G2期以及M期，從而起到腫瘤抑制的目的[8]。其毒性主要是過敏反應、血液學毒性、周圍神經毒性、心血管毒性和胃腸道毒[9]。目前臨床上還是采用基于患者體表面積(mg·m-2)的方法計算PTX的使用劑量。對于NSCLC，PTX通常的給藥方案為每3周1次，但是每個人的代謝快慢、生理狀態、遺傳基因的不同以及其他外界因素都會造成個體對藥物的代謝差異[10- 11]。有臨床結果[12- 13]證明導致PTX毒性過高和治療失敗的主要原因是患者在藥理學上的巨大個體差異。出于對PTX毒性的擔心，在使用PTX化療過程中，為防止引起嚴重的毒副作用，很少情況實際的給藥劑量會根據患者的最大耐受劑量(maximum tolerated dose, MTD)對基于BSA求算的結果進行上調。這就造成了大多數患者在化療中使用的PTX劑量未達到最適治療濃度，而部分患者卻可能因為PTX用量過高產生嚴重的毒性反應。

目前有多個針對西方人群進行的關于PTX藥代動力學和藥代- 藥效學的研究證明，藥代學參數中PTX血藥濃度在0.05 μmol·L-1以上的時間(TC>0.05)和血液毒性以及臨床療效具有顯著的統計學相關性。Miller研究組[14]以中性粒細胞絕對計數(ANC)的降低作為藥效動力學的主要指標，對32例女性實體瘤患者使用PTX單藥3h滴注化療的臨床研究結果表明，PTX的藥時曲線下面積(AUC)與ANC及存活率均無相關性，然而PTX的TC>0.05與ANC顯著相關(r=-0.41,P=0.04)。

但是對于亞洲尤其是中國人群，相關的數據還比較缺乏，僅有少量研究[15- 16]表明了血藥濃度與毒性、療效之間的相關性。本研究結果顯示，PTX血藥濃度大于0.05μmol·L-1的時間(TC>0.05)可以作為NSCLC化療周期中發生Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制的預測因子，同時按照藥理學參數來優化患者的用藥劑量能夠提高PTX用藥的安全性和有效性。

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Paclitaxelpharmacologyparameterintheapplicationoftheadvancednon-smallcelllungcancer

SHENBo,WUYuan,PENGWei,SHILin,SHIMei-qi,LUJian-wei,FENGji-feng,ZHANGYan

(DepartmentofMedicalOncology,JiangsuCancerHospital,JiangsuInstituteofCancerResearch,NanjingMedicalUniversityAffiliatedCancerHospital,Nanjing210000,China)

Objective: This paper randomized controlled research Chinese patients with non- small cell lung cancer(NSCLC) pharmacokinetic(PK) parameter individual difference who has

paclitaxel(PTX) chemotherapy, and evaluate the correlation between pharmacokinetic parameter paclitaxel and toxicity and efficacy, then adjust the dosage according to the pharmacological parameter.Methods59 NSCLC patients receiving first- line paclitaxel chemotherapy had been enrolled. 59 Patients were randomized to receive paclitaxel at a starting dose of 135～175 mg·m-2. 59 patients with NSCLC were randomly divided into experimental group and control group, 29 cases in experimental group, 30 cases in control group. Starting from the second cycle, PTX dose based on body surface area (BSA) in control group and in experimental group PTX dose based on PK. Severe toxicities of bone marrow and response rates were compared by experimental group and control group.ResultsExposure values from 1st cycle showed great PTX PK variability, with a mean TC > 0.05of 35 h (range=22-55 h, CV=25.57%). 17% of these patients had PTX exposure values within the target range (26 to 31 h), while 75% were above target exposure, and 8% patients showed PTX exposure below target. Exposure optimization of PTX in experimental group led to an overall 15% dose reduction. In 17 patients with 6 cycles of chemotherapy completed, severe neutropenia rate in experimental group at cycle 6 was 40% compared to 65% in control group(P=0.031). Response rate was also evaluated and showed no negative impact (37.93% in experimental groupvs36.67% in control group，P=0.710). A higher neuropathy rate was observed in control group (77%) compared to experimental group (42%)(P=0.002).ConclusionThe time above a PTX plasma concentration of 0.05μmol·L-1(TC>0.05) is the key PK parameter to measure systemic exposure to the drug and is a predictor of severe neutropenia. According to the parameter of PTX pharmacology with exposure optimized PTX dose can improve the effectiveness and safety of PTX chemotherapy.

paclitaxel； non- small cell lung cancer； plasma concentration； adverse reaction

2017- 05- 22

2017- 06- 13

江蘇省科學技術廳社會發展面上項目(BE2015719)；南京市科技計劃項目(201503006)

沈波(1971-)，男，江蘇鹽城人, 主任醫師，醫學博士。E- mail：shenbo987@126.com

沈波，武淵，彭偉，等. 藥理學參數在晚期非小細胞肺癌紫杉醇化療指導方案中的運用[J].東南大學學報:醫學版,2017,36(5)：681- 685.

R734.2； R730.53

A

1671- 6264(2017)05- 0681- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.05.001

(本文編輯：何彥梅)