盤點急性淋巴細胞白血病的治療新策略

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盤點急性淋巴細胞白血病的治療新策略

急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種淋巴細胞系前體細胞惡性克隆性疾病，經過30多年的努力，該病的標準治療方案取得了很大進展，多種新藥已應用于該病治療，患者生存預后也得到改善，但高危或復發患者的預后仍不佳，仍需開發更多新型有效的治療方案。本文將對近年來出現的新型治療策略如嘌呤核苷類似物、單克隆抗體、抗體-藥物偶聯物、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑、HDAC抑制劑、去甲基化藥物、BTK抑制劑等作一綜述。

核苷類似物奈拉濱（Nelarabine）

奈拉濱是T一淋巴細胞選擇核苷的類似物，是水溶性脫氧鳥苷的類似物ara-G的6一甲氧基衍生物。已證實核苷類似物作為治療血液系統腫瘤的細胞毒藥物療效顯著。2005年，FDA已批準該藥用于至少2種化療方案治療無效或治療后復發的T細胞急性淋巴細胞性白血病或淋巴瘤。目前，有關臨床試驗正在評估該藥作為一線或風險適應性療法的療效。一項法國2期研究正在探討奈拉濱加至鞏固或維持方案中治療高危T-ALL的療效（NCT02619630）。另一項3期研究也將評估奈拉濱鞏固治療T-ALL的臨床療效（NCT02881086）。

CD20單抗及耦合物

CD20是在B系淋巴細胞發育中表達，存在于25%的前B-ALL和幾乎所有的成熟B-ALL中。早期研究發現CD20表達同時伴高白細胞計數ALL患者有較高的復發率和更差的無事件生存。近年來，靶向CD20的單克隆抗體如利妥昔單抗、Ofatumumab和Obinutuzumab也被應用到ALL治療中來。

利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，通過補體依賴性細胞毒性（CDC）或抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC）刺激細胞凋亡，從而引起B細胞溶解。研究已證實，利妥昔單抗聯合標準誘導和鞏固化療方案改善了CD20+ALL患者的CR率和OS。GRAALL-2005研究表明利妥昔單抗聯合化療改善了未行SCT的Ph-、CD20+的B-ALL患者的2年無進展生存率（EFS）和2年OS，行SCT的患者的EFS和OS獲益更明顯。

奧法木單抗（Ofatumumab）是一種完全人源化Ⅰ型IgG1κ單抗，CDC強于一代CD20單抗利妥昔單抗，目前已被批準用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）。一項期研究表明，初治ALL患者經奧法木單抗聯合hyper-CVAD治療后，3年CR為78%，3年OS為68%，CD20+患者的生存預后略優于CD20+的患者。目前正在開展一項2期試驗，評估奧法木單抗聯合加強BFM方案治療前體B-ALL/淋巴瘤的療效（NCT02419469）。

Obinutuzumab是一種糖化人源化CD20單抗，通過糖基化技術增加了抗體與FcγRIIIa的親和力，進而增強ADCC，削弱CDC。臨床前研究顯示，該藥使對利妥昔單抗耐藥或敏感的小鼠模型前體B-ALL細胞死亡。后續仍需進一步評估obinutuzumab在前體B-ALL治療中的應用。

CD19單抗及耦合物

CD19抗原可見于90%的前體B和成熟B細胞ALL。Blinatumomab是BiTE（雙特異性T細胞銜接器）抗體藥物，同時針對腫瘤細胞表面的CD19抗原和T細胞表面的CD3抗原。美國FDA于2014年批準該藥治療復發/難治性（R/R）Ph-ALL。截至目前，一系列探討Blinatumomab治療ALL的試驗相繼開展。3期TOWER試驗比較了blinatumomab和標準化療治療R/R ALL的療效，期中分析結果顯示blinatumomab組的中位OS幾乎是對照組的2倍，CR率也明顯更高。目前研究者正在探討該藥用于ALL不同亞型一線方案或R/R治療的臨床療效（NCT02143414， NCT02003222，NCT02807883）。然而，連續的輸注周期給臨床應用帶來了挑戰，副作用包括細胞因子釋放綜合征和神經系統毒性，輸液過程中需要密切監測。

Denintuzumab mafodotin是一種CD19抗體藥物偶聯（ADC）的細胞毒藥物。一項1期研究評估了該藥治療R/RB-ALL和其他惡性血液腫瘤的療效。在每周接受治療的患者中，22%患者獲得了CR或部分緩解（PR）；在每21天接受治療的患者中，35%的患者獲得了CR。

ADCT-402是一種人源CD19抗體與細胞毒Pyrrolobenzodiazepine（PBD） 二聚體的偶聯物，可抑制DNA復制，從而抑制CD19表達的腫瘤細胞的增殖。體內和體外試驗均證實了該藥在不同程度CD19表達的腫瘤的抗腫瘤作用，目前一項1期研究正在探討ADCT-402治療R/R B-ALL的療效（NCT02669264）。

CD22單抗及耦合物

CD22表達于超過90%的前B-ALL和成熟B-ALL，與B細胞的發展 、分化和功能有著密切的關系。抗CD22抗原單克隆抗體被開發為NHL診斷和免疫治療藥物，其特點為減弱免疫源性和加強效應因子的相互作用。

Inotuzumab ozogamic是一種CD22單抗與卡奇霉素連接而成的ADC，進入細胞后可阻抑蛋白質合成或破壞DNA結構。3期INOVATE ALL研究評估了該藥治療R/R CD22+ ALL的療效，結果顯示CR率、PFS和中位OS均高于標準化療組。目前，相關試驗正在探討該藥物與化療方案聯合治療R/R ALL患者（NCT01925131）和年老（NCT01371630）ALL患者的療效。此外，有研究也在評估該藥與苯達莫司汀、氟達拉濱有/無利妥昔單抗作為異基因SCT預處理方案的療效（NCT01664910）。但該藥目前僅在美國的發達地區可以獲得。

Moxetumomab pasudotox（MP）為CD22單克隆抗體與假單孢菌外毒素（PE38）的偶聯物，體外研究顯示，其對兒童B-ALL樣本具有治療活性。目前正在開展在ALL中的臨床試驗（I/II期研究R/R LL，NCT01891981）。

Coltuximab ravtansine是一種新型ADC，由CD19單抗與美登素衍生物DM4結合而成，作為藥物共軛抗體對B-NHL的作用效果被體內、體外實驗證實，甚至優于利妥昔單抗，目前正行Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，但R/R ALL的2期試驗因低反應率提前終止。

依帕珠單抗（Epratuzumab）是非共扼化CD22單克隆抗體，與細胞表面CD22結合后，內化到細胞中起免疫調節作用。2期COG研究表明復發兒童前B-ALL患者采用依帕珠單抗聯合化療進行治療，雖然與歷史對照相比并沒有提高CR率，但提高了這些患者MRD的陰性率，并且耐受性較好。目前，Ⅱ期臨床研究正在探討依帕珠單抗、阿糖胞苷和氯法拉濱治療R/R ALL的療效（NCT00945815）。

CD52單抗：Alemtuzumab

CD52是在正常和惡性B和T淋巴細胞中高度表達，其功能可能與調節性T細胞（Treg）相關，抑制T細胞遷移。Alemtuzumab是第一個人源化抗體，它能夠通過CDC和ADCC作用導致淋巴細胞凋亡。但多個小型試驗的數據顯示，該藥可引起淋巴細胞減少、長期免疫抑制等嚴重的不良反應，并缺少有效的療效數據，因此不常用于ALL的治療。目前正在是評估alemtuzumab聯合重組人IL-15治療R/R急性或慢性成人T細胞白血病的療效（NCT02689453）。

mTOR抑制劑：替西羅莫司，依維莫司，西羅莫司

PI3K-Akt-mTOR通路作為細胞內非常重要的信號轉導途徑，可在某些惡性腫瘤中異常活化，如T-ALL和前B-ALL。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶家族，在調控許多通路的信號傳導中發揮著重要作用，以兩種復合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。

替西羅莫司、依維莫司和西羅莫司可抑制mTOR激酶活性。小鼠模型和人試驗證實了依維莫司治療前B-ALL時，可下調mTORC1和mTORC2活性，降低Akt和mTOR通路的酶磷酸化，并增加細胞凋亡。意大利研究發現依維莫司與Akt抑制劑MK-2206表現出協同作用。這些結果強有力地促進了探討mTOR抑制劑對ALL療效的試驗的開展，尤其是對化療藥物抵抗的ALL人群。

單中心I/II期試驗探討了依維莫司聯合hyper-CVAD治療兒童R/R ALL的療效，CR率和PR率分別為25%和8%，耐受性較好。

目前正在開展的研究包括探討替西羅莫司治療R/R ALL和其他腫瘤的NCI2期試驗（NCT00084916）、替西羅莫司聯合強化再誘導治療R/R ALL的1期COG試驗ADVL1114（NCT01403415）、西羅莫司聯合類固醇治療R/R ALL的1期試驗（NCT00874562）、依維莫司聯合多藥再誘導治療兒童復發性ALL的1期試驗（NCT01523977）、替西羅莫司、依托泊苷、環磷酰胺和地塞米松治療兒童復發性ALL的1期試驗（NCT01614197）以及聯合TORC1/ 2抑制劑sapanisertib治療R/R ALL的多中心2期試驗（（NCT02484430）。上述試驗結果尚未公布。

（來源：醫脈通）