101例腦蛋白水解物注射劑不良反應(yīng)分析

趙琦君

（廣東省河源市食品藥品技術(shù)咨詢服務(wù)中心，廣東 河源 517000）

101例腦蛋白水解物注射劑不良反應(yīng)分析

趙琦君

（廣東省河源市食品藥品技術(shù)咨詢服務(wù)中心，廣東 河源 517000）

目的探討腦蛋白水解物注射劑所致不良反應(yīng)（ADR）的規(guī)律、特點，促進(jìn)臨床合理用藥。方法對2011年至2015年上報的與腦蛋白水解物注射劑相關(guān)的ADR 101例進(jìn)行統(tǒng)計分析，記錄患者性別、年齡，ADR的發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)，報告情況及轉(zhuǎn)歸，用法與用量等。結(jié)果50歲以上患者發(fā)生ADR的比例（80.19%）明顯高于其他年齡段；男45例（44.55%），女56例（55.45%）；用藥劑量均為30～180 mg，臨床表現(xiàn)主要為皮膚及其附件損害（37.86%），過敏反應(yīng)最早在用藥2 min內(nèi)出現(xiàn)，最晚在2 h內(nèi)出現(xiàn)；101例ADR報表中，患者經(jīng)及時搶救均好轉(zhuǎn)或痊愈。結(jié)論腦蛋白水解物注射劑臨床較多應(yīng)用于老年人，因而ADR報告以老年人多見。腦蛋白水解物注射劑導(dǎo)致ADR的主要原因與老年人本身體質(zhì)相關(guān)，同時也受劑量、溶劑、滴速等影響，建議臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)重視腦蛋白水解物注射劑的ADR，在用藥過程中加強監(jiān)護(hù)，盡可能減少ADR的發(fā)生。

腦蛋白水解物；注射液；藥品不良反應(yīng)；合理用藥

藥品不良反應(yīng)（ADR）是指按正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過程中，發(fā)生與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。腦蛋白水解物注射劑是用豬腦蛋白經(jīng)酶水解所制造的一種肽制劑，含18種氨基酸及一些低分子肽[1－2]，臨床已廣泛應(yīng)用于腦卒中、腦外傷、腦供血不足、腦膜炎等引起的腦功能障礙[3]。近年來，患者使用腦蛋白水解物注射劑發(fā)生ADR的報告數(shù)量一直在我市藥品不良反應(yīng)報告品種中居前列。本研究中回顧性地分析了我市2011年至2015年收到的101例腦蛋白水解物注射劑ADR報告，并總結(jié)ADR的發(fā)生特點及規(guī)律，為臨床患者安全、合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

對我市2011年1月1日至2015年12月31日通過廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺系統(tǒng)上報的合格的“藥品不良反應(yīng)、事件報告表”進(jìn)行檢索統(tǒng)計，其中腦蛋白水解物注射劑引起的ADR共101例。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，對ADR累及的系統(tǒng)－器官和臨床表現(xiàn)進(jìn)行歸類。對101例ADR所涉及的患者性別、年齡、原患疾病與過敏史，ADR的發(fā)生時間、用藥情況、類型及主要臨床表現(xiàn)、報告類型及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

性別與年齡：101例患者中，男 45例(44.55%)，女56例(55.45%)；年齡 11～88 歲，＞50歲 81例(80.20%)。年齡分布見表 1。

原患疾病及過敏史：101例患者中，原患疾病的腦血管疾病引起的腦細(xì)胞功能障礙最多，共48例（47.52% ）；腦供血不足次之，共 25 例（24.75% ）；腦外傷 17例（16.83%）；原發(fā)性、血管性、混合性癡呆5例（4.95%）；高血壓 2 例（1.98%）；坐骨神經(jīng)病、甲狀腺功能亢進(jìn)、冠心病及慢性支原體感染4例（3.96%）。101例患者中，1例有既往藥品過敏反應(yīng)史，81例無ADR史，19例ADR史不詳。

表1 101例ADR患者年齡分布

2.2 ADR 情況

發(fā)生時間：結(jié)果見表2。

表2 101例ADR發(fā)生時間分布

用藥情況：101例患者均采用靜脈滴注方式給藥；溶劑采用100 mL 5%葡萄糖注射液、250 mL 5%葡萄糖注射液、100 mL 0.9%氯化鈉注射液以及250 mL 0.9%氯化鈉注射液；100例采用每日1次的用藥頻率，1例采用隔日1次的用藥頻率。劑量均在30～180 mg之間，均符合說明書規(guī)定劑量要求，詳見表3。

表3 101例ADR患者的用藥劑量及構(gòu)成比

累及系統(tǒng)－器官及臨床表現(xiàn)：結(jié)果見表4。

報告人職業(yè)：101例 ADR 中，藥師 15例（14.85%），醫(yī)生 68 例（67.33%），護(hù)士 18 例（17.82% ）。

類型及轉(zhuǎn)歸：已知的一般 ADR 59例（58.42%），嚴(yán)重 ADR 2 例（1.98% ），新發(fā)一般 ADR 35 例（34.65% ），新發(fā)嚴(yán)重 ADR 5 例（4.95% ）。經(jīng)停藥及對癥治療后，治愈 77 例（76.24%），好轉(zhuǎn) 24 例（23.76%），無后遺癥及死亡病例。

表4 101例ADR累及系統(tǒng)－器官、臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比

3 討論

3.1 ADR相關(guān)因素

患者性別和年齡：發(fā)生ADR的患者中，女性（55.45% ）比例略高于男性（44.55% ），可能與女性生理狀況及對藥物較敏感有關(guān)[4－5]。50歲以上老年患者的發(fā)生率最高（80.19%），可能與腦蛋白水解物注射劑的功能主治有關(guān)。腦蛋白水解物注射劑的主要適應(yīng)證為腦血管疾病引起的腦細(xì)胞功能障礙、腦供血不足、腦外傷及癡呆等老人多發(fā)疾病。老年人腦血管疾病發(fā)生率高，故本品使用頻率高，ADR發(fā)生率相應(yīng)增高。另一方面，由于老年患者生理特點所致，老年患者藥代動力學(xué)參數(shù)的改變使得血藥濃度維持在較高水平，身體各系統(tǒng)對多種藥物的敏感性增加，加上本身免疫功能低下，極易發(fā)生ADR或藥物毒性[5－7]；且許多老年人往往伴有其他多臟器疾病，合并用藥較多，使ADR發(fā)生率增加[8]。因此，老年患者用藥時，必須注意用藥劑量、靜脈滴注滴速以及藥物相互作用，醫(yī)生、護(hù)士、藥師都應(yīng)根據(jù)老年人的身體狀況，加強用藥過程中的不良反應(yīng)監(jiān)測。

發(fā)生時間：由表2可知，101例ADR均發(fā)生在用藥當(dāng)天，86.14%的患者為靜脈滴注給藥 30 min以內(nèi)，說明腦蛋白水解物注射劑造成的ADR主要為速發(fā)型，遲發(fā)型相對較少，ADR的發(fā)生與時間有一定的相關(guān)性。因此，醫(yī)護(hù)人員在用腦蛋白水解物注射劑時應(yīng)重視其初期使用情況，密切觀察，防止ADR的發(fā)生和發(fā)展。

藥物用法、用量：101例ADR患者均采用靜脈滴注給藥，與靜脈給藥使得藥物直接進(jìn)入血液有關(guān)。溶劑選擇、藥物濃度、輸液配置時間、滴速等都可能引起ADR，因此在操作過程中不僅要注意藥物配伍、濃度問題，還應(yīng)避免配置液放置時間過長、配置環(huán)境清潔等問題。腦蛋白水解物注射劑夏季儲藏時應(yīng)注意溫度控制，應(yīng)在陰涼處（＜20℃）保存，溫度過高可能導(dǎo)致藥物所含的肽類成分發(fā)生理化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為抗原或半抗原物質(zhì)，從而誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)[9]。101例ADR的用法、用量均在藥品說明書規(guī)定范圍內(nèi)，不存在超劑量使用問題。但值得關(guān)注的是，其中有4例分別用于坐骨神經(jīng)病、甲狀腺功能亢進(jìn)、冠心病及慢性支原體感染，與腦蛋白水解物注射劑藥品說明書上的功能主治不符，故不排除為醫(yī)師超適應(yīng)證用藥引起的ADR。本品藥品說明書規(guī)定稀釋溶劑只能用0.9%氯化鈉注射液[10]，但在這101例ADR中，有9例溶劑采用了250mL葡萄糖注射液和1例采用了100mL葡萄糖注射液，不排除是溶劑選擇不當(dāng)引起的ADR。鄭天慧根據(jù)注射用腦蛋白水解物說明書(云南盟生藥業(yè)有限公司），急性腦梗死患者血糖水平與梗死灶大小呈正相關(guān)[11]。因此，腦蛋白水解物注射劑選用葡萄糖注射劑為溶劑似有不妥。

臨床表現(xiàn)及過敏史：由表4可知，腦蛋白水解物注射劑致ADR累及人體多個器官－系統(tǒng)，臨床反應(yīng)復(fù)雜多樣。腦蛋白水解物注射劑引起的ADR主要為過敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹，這是由于皮膚及其附件的反應(yīng)往往先于其他癥狀出現(xiàn)，而且易于觀察，醫(yī)護(hù)人員容易及時發(fā)現(xiàn)并防止不良反應(yīng)的發(fā)展[12]。過敏性休克臨床表現(xiàn)為心悸、胸悶、惡心、呼吸困難、面色蒼白、血壓驟降等，可累及呼吸、消化、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)及全身性損害，可能與患者過敏性體質(zhì)有關(guān)[13]。王金華等[14]報道，1例有既往過敏史患者因腦梗死入院治療后靜滴腦蛋白水解物注射劑后約15 min出現(xiàn)過敏性休克，患者經(jīng)積極搶救后恢復(fù)正常生命體征。王詠梅等[15]對腦蛋白水解物注射劑致過敏性休克1例的搶救及護(hù)理體會中，患者于靜滴用藥約2 min后出現(xiàn)過敏性休克，經(jīng)搶救后約3 h后意識清楚，已糾正休克癥狀，但8 h后再次出現(xiàn)休克癥狀，幸得護(hù)士及時發(fā)現(xiàn)立即通知醫(yī)師積極配合處理，使患者病情穩(wěn)定。因此，臨床使用該藥前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的過敏史，對過敏性體質(zhì)患者應(yīng)禁用或慎用，做好用藥過程不良反應(yīng)的監(jiān)測工作，防止ADR的發(fā)生和發(fā)展。

3.2 應(yīng)加強ADR監(jiān)測

從本品ADR報告上看，上報來源主要是醫(yī)生。原因是一般情況下患者一旦在輸液過程中出現(xiàn)ADR都會由醫(yī)生給予對癥處理，利于收集ADR報告相關(guān)信息。醫(yī)生和護(hù)士處于醫(yī)療工作的第一線，能在第一時間接觸患者，便于詳細(xì)描述ADR的臨床表現(xiàn)，提高ADR報告質(zhì)量。但實際情況是，護(hù)士往往由于工作量大，對自發(fā)呈報監(jiān)測系統(tǒng)認(rèn)識不到位，主動性不高，導(dǎo)致某些漏報、報告率低的情況出現(xiàn)。藥師上報的ADR往往來自用藥咨詢窗口，而用藥咨詢在我市大部分醫(yī)院起步較晚，患者用藥咨詢意識薄弱，藥師獲得ADR報告機會也相對較少。今后，應(yīng)加強以合理用藥為核心的臨床藥學(xué)工作，做好ADR監(jiān)測工作，保證用藥安全、有效。

3.3 應(yīng)加強合理用藥

通過對101例腦蛋白水解物注射劑ADR的回顧性分析，可以看出，患者ADR發(fā)生與多種因素有關(guān)，應(yīng)當(dāng)引起臨床的高度重視。臨床合理用藥不僅應(yīng)考慮患者年齡偏大、體質(zhì)機能差、患者往往伴有其他疾病合并用藥等特點，還必須考慮患者是否為過敏體質(zhì)，合理選擇藥物品種、溶劑、劑量及給藥途徑等。用藥前應(yīng)加強溝通，提前告知患者及陪同家屬可能出現(xiàn)的ADR，引起患者及其家屬重視，保持用藥過程的良好溝通；用藥過程中應(yīng)注意控制滴速，加強監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)ADR要及時救治，降低傷害，防止其發(fā)展，提高患者用藥的安全性和有效性。

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Analysis of 101 Adverse Drug Reactions of Cerebroprotein Hydrolysate for Injection

Zhao Qijun
（Heyuan Food and Drug Technical Advisory Service Center，Heyuan，Guangdong，China 517000）

Objective To investigate the regularity，characteristic of adverse drug reactions（ADRs） caused by cerebroprotein hydrolysate for injection and promote rational drug use in the clinic.Methods Totally 101 cases of ADRs related to cerebroprotein hydrolysate for injection reported from 2011 to 2015 were analyzed statistically，the sex，age，occurrence time，clinical manifestation，usage and dosage of ADRs， and the report status and prognosis of ADRs were recorded.Results The proportion of ADR in patients over 50 years old（80.19% ） was obviously higher than other age groups，there were 45 males（44.55% ） and 56 females（55.45% ）.The dosage of the drugs ranged 30 － 180 mg，and the clinical manifestations were mainly the damage of skin and accessory（37.86% ），and the earliest allergic reaction appeared in the first 2 min，at the latest within 2 h.In the 101 ADRs，the patients were improved or recovered after timely treated.Conclusion In clinical，cerebroprotein hydrolysate for injection is more applied to the elderly，thus more ADRs are reported in the elderly.The reason that causes the ADRs is mainly related to the physique of the elderly， and also affected by the dosage，solvent，dripping speed.Therefore，it is suggested that clinical physicians and pharmacists should pay more attention to the ADRs of cerebroprotein hydrolysate for injection，and medication under guardianship to reduce the ADRs.

cerebroprotein hydrolysate；injection；adverse drug reaction；rational drug use

R969.3；R743

A

1006－4931(2017)20－0090－03

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.20.028

趙琦君（1987－），女，大學(xué)本科，主管中藥師，主要從事“四品一械”的不良反應(yīng)監(jiān)測及研究工作，（電話）0762－3189986（電子信箱）30728322＠ qq.com。

2017－05－06)