基于數據挖掘技術對氟喹諾酮類藥物相關神經系統不良反應的分析研究

楊鴻溢，賈王平，郭代紅，范 琦，趙粟裕（.重慶醫科大學藥學院，重慶 40006；.解放軍總醫院醫保部藥品保障中心，北京 00853）

·不良反應監測·

基于數據挖掘技術對氟喹諾酮類藥物相關神經系統不良反應的分析研究

楊鴻溢1，賈王平2，郭代紅2，范 琦1，趙粟裕2（1.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016；2.解放軍總醫院醫保部藥品保障中心，北京 100853）

目的：挖掘和評價氟喹諾酮類藥物（FQNs）中相關神經系統藥品不良反應（ADR）的風險信號，為臨床提供用藥參考。方法：調取解放軍ADR數據庫中FQNs相關ADR報告，對涉及神經系統ADR報告相關信息進行統計分析，并采用比例報告比法、報告比值比法、英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法和貝葉斯可信區間遞進神經網絡法4種數據挖掘方法，獲取FQNs相關神經系統ADR風險信號，及中樞神經系統（CNS）和周圍神經系統（PNS）的風險信號。結果：研究共納入2008年7月到2017年6月期間FQNs相關的有效ADR報告11988例，涉及神經系統的1322例。相關FQNs共14種，其中引發神經系統ADR頻次最高的前5種藥物為左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、環丙沙星和依諾沙星。出現神經系統ADR陽性信號的藥物為莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星。結論：FQNs相關神經系統ADR的主要引發藥物為莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星，應針對性強化臨床應用中相關警戒意識并予以防范。

氟喹諾酮類；神經系統；藥品不良反應；藥物警戒；數據挖掘

[KEY WORDS]Fluoroquinolones; Neurological system; Adverse drug reaction; Pharmacovigilance; Data mining

氟喹諾酮類藥物（fluoroquinolones，FQNs）是一種高效、低毒、抗菌譜廣的抗感染藥物。隨著這類藥物在臨床的廣泛應用，其藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）相關報道也不斷增加，并引起高度關注。多個國家藥監部門多次警告這類藥物可引起神經系統病變、肌腱斷裂、肝損害等不可逆轉的嚴重ADR。我國食品藥品監督管理總局（CFDA）曾在2011年與2013年兩次發布藥品ADR信息通報，提示關注FQNs的ADR[1-2]。2017年7月CFDA又發布了關于修訂全身用FQNs藥品說明書的公告，將包括神經系統ADR在內的各嚴重ADR加入到黑框警告[3]。本研究基于解放軍ADR數據庫中的ADR報告，以數據挖掘技術為手段，挖掘和評價FQNs中出現比例較高的神經系統相關 ADR的風險信號，旨為臨床合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及處理

1）數據來源：2008年7月 – 2017年6月，解放軍ADR數據庫中FQNs相關ADR報告12820例的全部信息。

2）納入標準：患者基本情況、藥品、ADR等相關信息清晰明確，且關聯性評價結果為肯定、很可能、可能的ADR報告，共計11988例。

3）數據清洗：由于ADR報告者的醫學術語表達習慣不同，相同監測結果可能會出現不同或不規范的表達方式，致使信號分散、降低檢測靈敏度[4]。篩選的數據采用《WHO的不良反應術語集》（WHO-ART）對ADR記錄進行統一規整，并對其累及器官/系統進行分類。并依據《新編藥物學》（17版），對ADR報告中所涉及的藥品名稱按照通用名進行規范化整理和分類。

1.2 風險信號挖掘

數據清洗規整后，以其中一種FQNs為目標藥物，其他FQNs為非目標藥物。如果一份ADR報告涉及多種ADR，則按照藥物-ADR組合對其進行拆分，將與神經系統ADR相關的報告納入神經系統ADR組，其他報告納入非神經系統ADR組。

按表1所示對數據資料進行整理后，采用比例失衡法對FQNs相關神經系統ADR信號進行挖掘，并對中樞神經系統（central nervous system，CNS）和周圍神經系統（peripheral nervous system，PNS）的ADR分別進行信號檢測。

表1 ADR信號檢測四格表Tab 1 Four fold table of ADR signal detection

比例失衡法主要數據挖掘方法有四種，分別是比例報告比法[5]（proportional reporting ratio，PRR）、報告比值比法[6]（reporting odd ratio，ROR）、英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法[7]（MHRA）和貝葉斯可信區間遞進神經網絡法[8]（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN），判斷是否生成風險信號的標準分別為PRR-1.96SE ＞ 1、ROR-1.96SE＞ 1、（PRR ≥ 2，A≥3，χ2≥4）和IC-2SD ＞ 0。

本研究將ADR數據庫中與FQNs相關的ADR報告作為一個整體和背景，如果某一藥物-神經系統ADR組合生成了一個風險信號，就可以說明該藥物與其他FQNs相比和神經系統ADR的關聯強度更高，更應引起臨床足夠的重視。

1.3 數據處理分析

采用Microsoft Excel 2013和SPSS22.0軟件進行數據整理與統計分析，計量資料描述采用x± s表示，計數資料描述采用頻數（構成比）表示。兩組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

FQNs相關ADR報告分別來自135所網點醫院，共計11988例；涉及ADR表現257種，累及18大類器官/系統。涉及神經系統ADR報告共計1322例（11.03%）；其中一般報告1274例（96.37%），嚴重報告48例（3.63%）；男性580例（43.87%），女性736例（55.68%），性別不詳6例（0.45%）；年齡最小為新生兒，最大111歲，平均年齡（47.82±20.57）歲，詳見表2。

表2 患者的年齡及性別分布Tab 2 Age and gender distribution of the patients

男女患者在各個年齡段的構成比差異具有統計學意義（χ2= 18.947，P＜ 0.001）。進一步兩兩比較結果顯示，男女患者在41 ～ 60歲與大于60歲這兩個年齡段的構成比差異具有統計學意義（χ2= 14.602，P＜0.001）；在21 ～ 40歲與大于60歲這兩個年齡段的構成比差異具有統計學意義（χ2= 10.686，P= 0.001）；在0 ～ 20歲與41 ～ 60歲這兩個年齡段的構成比差異具有統計學意義（χ2= 4.719，P= 0.03）。

2.2 風險信號檢測結果

因為1份報告可能涉及多種ADR，故需要對ADR報告按照發生的ADR進行拆分。11988例ADR報告共拆分為18851對藥物-ADR組合，其中神經系統ADR的相關組合為1573例（8.34%）。屬于CNS、PNS的ADR分別為1347例（7.14%）、226例（1.20%），前者主要臨床表現為頭暈、頭痛、震顫、癲癇、意識障礙等，后者則主要表現為感覺減退、感覺異常、肌肉不自主收縮、舌麻痹等。涉及FQNs品種14個，其中出現頻次最高的前3種藥物分別為左氧氟沙星（732例）、莫西沙星（354例）、加替沙星（213例），占所有神經系統ADR相關組合的82.58%，詳見表3。

采用4種數據挖掘方法對神經系統ADR及CNS和PNS的ADR風險信號進行檢測，在不限制A值大小的情況下，PRR法和ROR法檢出的風險信號相同且最多，MHRA法檢出的風險信號最少，PRR法、ROR法、MHRA法和BCPNN法分別檢出風險信號7個、7個、3個、6個。發生例數在3例以上的藥物-神經系統ADR組合的風險信號檢測結果見表4，CNS和PNS的ADR風險信號檢測結果見表5和表6。在神經系統ADR風險信號的檢測方面，莫西沙星和氟羅沙星各生成了3個陽性信號，蘆氟沙星生成了4個陽性信號；在CNS的ADR風險信號的檢測方面，莫西沙星和蘆氟沙星分別生成了3個和4個陽性信號；在PNS的ADR風險信號的檢測方面，莫西沙星和氟羅沙星分別生成了2個和4個陽性信號。

表3 引發ADR頻次最高的5種藥物及主要臨床表現Tab 3 Top 5 drugs of inducing ADR and major clinical manifestations

表4 神經系統ADR風險信號的檢測結果Tab 4 Detection results of neurological disorders risk signal

3 討論

3.1 患者性別與年齡因素

有研究表明,臨床上女性比男性神經系統ADR的發生率高，45歲以下的患者發生率高于45歲以上的患者[9]。本研究結果與其一致，FQNs相關神經系統ADR的女性多于男性，男女比例為1 : 1.27，男女患者的年齡構成均以21 ～ 40歲的患者比例最高，分別為35.69%和40.22%，提示45歲以下的女性為FQNs相關神經系統ADR的多發人群。另外大于60歲的男女患者也占有較高的比例，分別為33.79%和24.32%，分析可能是隨著老年患者肝腎功能減退引起的藥物蓄積，以及可能的多種藥物長期聯合使用所致，因此老年患者應用FQNs期間的用藥監護亦應重視。

3.2 神經系統ADR關聯性品種及表現

本研究涉及的14種FQNs中，莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星均生成了陽性信號，提示這3種藥物和其他FQNs相比，與神經系統ADR的發生有更強的關聯性。而引發神經系統ADR最多的左氧氟沙星并未生成陽性信號，說明其與神經系統ADR的關聯性弱于上述FQNs。

基于美歐數據的研究中，氟羅沙星發生CNS相關ADR的概率最高，達9.0%，莫西沙星次之為5.4%[10]。而本研究中將神經系統ADR按照CNS和PNS分別檢測所得的結果并不完全一致。如表5所示，12種藥物中僅莫西沙星和蘆氟沙星分別生成了3個和4個陽性信號，提示這兩種藥物與CNS的ADR的關聯性高于其他FQNs。而表6中的9種藥物中，莫西沙星和氟羅沙星分別生成了2個和4個PNS的ADR陽性信號，說明與其他FQNs相比，莫西沙星和氟羅沙星與PNS的ADR的關聯性更高。因此氟羅沙星的神經系統ADR表現是否存在人種差異尚需進一步研究。

表5 CNS的ADR風險信號的檢測結果Tab 5 Detection results of CNS ADR risk signal

表6 PNS的ADR風險信號的檢測結果Tab 6 Detection results of PNS ADR risk signal

值得注意的是，4種方法中都檢測到了蘆氟沙星神經系統ADR信號，但分組研究中僅見其CNS相關ADR報告，顯示蘆氟沙星與CNS的ADR有很強的相關性，此外也可能與蘆氟沙星使用相對較少有關。

3.3 ADR自發報告的風險信號研究

自發報告形式收集的ADR，較易出現漏報、跟風報告現象，且由于缺少用藥人群數據，并不能得到ADR的實際發生率；但軍隊ADR數據庫基于多年的全程電子化報告，數據質量相對較高[11]，在此基礎上利用數據挖掘技術對大量ADR監測數據開展風險信號檢測，能夠有效規避人工挖掘的高耗低效，快速檢測到藥物與某種ADR的風險關聯性，對進一步開展真實世界的用藥風險評價也具備更高的參考價值。本研究中，FQNs中的莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星與神經系統ADR的發生有較高的關聯性，提示臨床醫務人員在使用該類藥物時，應當密切注意其神經系統ADR發生的癥狀和特征，及時停藥并進行相應治療。

此外，由于神經系統ADR臨床表現具有多樣性，且數據來源為自發報告形式，患者臨床信息不夠詳細，難以準確判斷較多病例中伴發的皮膚及其附件損害或胃腸道損害，是否PNS相關表現的ADR而可能會影響到分組和評級。

[1] CFDA.藥品不良反應信息通報（第35期）關注喹諾酮類藥品的不良反應[EB/OL].（2011-01-20）[2017-08-22].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/57994.html.

[2] CFDA.藥品不良反應信息通報（第58期）關注氟喹諾酮類藥品的嚴重不良反應[EB/OL].（2013-11-21）[2017-08-22].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/94324.html.

[3] CFDA.總局關于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告（2017年第79號）[EB/OL].（2017-07-05）[2017-08-22].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1706/174528.html.

[4] 張婧媛，白羽霞，韓晟，等.數據挖掘方法檢測藥品不良反應信號的應用研究[J].藥物不良反應雜志，2016，18（6）：412-416.

[5] Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2001,10(6): 483-486.

[6] Wechwithan S, Suwankesawong W, Sornsrivichai V, et al. Signal detection for Thai traditional medicine: examination of national pharmacovigilance data using reporting odds ratio and reported population attributable risk[J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2014,70(1): 407-412.

[7] Li C, Xia J, Deng J, et al. A comparison of measures of disproportionality for signal detection on adverse drug reaction spontaneous reporting database of Guangdong province in China[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2008, 17(6): 593-600.

[8] Bate A, Lindquist M, Edwards IR, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation[J].Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54(4): 315-321.

[9] 毛浩玉，游雪甫.喹諾酮類抗菌藥不良反應及其機制研究現狀[J].國外醫藥抗生素分冊，2004，25（1）：23-26.

[10] Ball P, Mandell L, Niki Y, et al. Comparative tolerability of the newer fl uoroquinolone antibacterials[J]. Drug Saf, 1999, 21(5): 407-421.

[11] 郭代紅，陳超，馬亮，等.2009 – 2013年軍隊醫院67826例藥品不良反應報告分析[J].中國藥物應用與監測, 2014，11（5）：300-304.

Analysis of fluoroquinolones related neurological adverse reactions based on data mining methods

YANG Hong-yi1, JIA Wang-ping2, GUO Dai-hong2, FAN Qi1, ZHAO Su-yu2(1. School of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China; 2. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:Risk signals of fluoroquinolones-induced neurological adverse drug reactions were detected and analyzed to provide references for clinical medication.Methods:The ADR reports related to fl uoroquinolones were collected and analyzed from PLA ADR monitoring center. The risk signals of fl uoroquinolones-induced neurological adverse reactions, including central nervous system (CNS) adverse effects and peripheral nervous system (PNS) adverse effects, were assessed by 4 kinds of data mining methods including the proportional reporting ratio (PRR), the reporting odds ratio (ROR), combination χ2test-PRR measure of the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) and Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN).Results:A total of 11988 reports from July 2008 to June 2017 were analyzed, among which 1322 reports were fluoroquinolones-induced neurological ADRs and 14 kinds of fl uoroquinolones were involved. The top five fluoroquinolones inducing neurological ADRs were levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, ciprofloxacin and enoxacin. Moxifloxacin, fleroxacin and rufloxacin generated significant ADR positive signals.Conclusion:Moxifloxacin, fleroxacin and rufloxacin were the most suspected drugs of the neurological ADRs among fluoroquinolones. The awareness of pharmacovigilance should be strengthened in clinic and some measures should be taken to guard patients against ADR.

R969.3

A

1672 – 8157(2017)05 – 0285 – 05

2014年全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導師，研究方向：臨床藥學與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com；范琦，女，教授，碩士生導師，研究方向：藥物分析。E-mail：fanqi787@cqmu.edu.cn

楊鴻溢，男，碩士研究生，研究方向：臨床藥學。

E-mail：yanghongyi94@163.com

2017-08-01

2017-09-12）