不同劑量阿托伐他汀治療冠心病的療效及對血清細(xì)胞因子和頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

李加林 唐毓啟 胡志勇

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.025

不同劑量阿托伐他汀治療冠心病的療效及對血清細(xì)胞因子和頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

李加林 唐毓啟 胡志勇

目的觀察不同劑量阿托伐他汀對冠心病(CAD)的治療效果，及對CAD患者血清細(xì)胞因子和頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。方法選擇收治的CAD患者108例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組54例。2組均進(jìn)行CAD常規(guī)治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者給予阿托伐他汀40 mg/d，對照組患者給予阿托伐他汀20 mg/d，2組治療周期均為24周。比較2組臨床療效及治療前后2組患者血清hs-CRP及細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平和頸動脈粥樣硬化斑塊變化的差異。結(jié)果觀察組總有效率為94.4%明顯高于對照組的79.6%(χ2=5.252，P<0.05)。治療24周后，2組血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組較對照組下降幅度更大(P<0.05)。2組患者治療24周后，雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及斑塊積分均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組患者IMT及斑塊積分較對照組明顯更低(P<0.05)。結(jié)論阿托伐他汀能夠明顯降低CAD患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平，減輕斑塊炎性反應(yīng)；并能穩(wěn)定、控制斑塊，改善血管內(nèi)皮功能；且劑量為40 mg/d的阿托伐他汀臨床療效優(yōu)于20 mg/d。

冠心??；阿托伐他汀；細(xì)胞因子；動脈粥樣硬化

冠心病(coronary artery disease，CAD)是臨床常見的心血管疾病，其發(fā)生的主要原因為冠狀動脈粥樣硬化。現(xiàn)代研究認(rèn)為，頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化密切相關(guān)，其對CAD的臨床診斷及預(yù)后評估均具有重要的參考價值，而頸動脈粥樣硬化斑塊的狀態(tài)是反應(yīng)全身動脈粥樣硬化病變情況及CAD治療效果的主要因素[1,2]。CAD也被認(rèn)為是一種免疫炎癥性疾病，細(xì)胞因子不僅參與該病發(fā)生發(fā)展的全過程，還與局部斑塊穩(wěn)定性直接相關(guān)[3]。他汀類是治療CAD的常用藥物，具有顯著的降血脂作用，可保護(hù)心血管，緩解血脂異常引起的頸動脈粥樣硬化。有研究表明，他汀類藥物具有獨立于降脂作用以外的其他心血管保護(hù)機(jī)制，如抗炎、抗氧化等，有利于穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊，降低心血管事件的發(fā)生率[4]。本研究旨在分析不同劑量的阿托伐他汀對CAD患者的療效差異，及對CAD患者血清細(xì)胞因子和頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至2016年3月我院收治的CAD合并頸動脈粥樣硬化患者108例，其中男61例，女47例；年齡45～72歲，平均年齡(55.0±7.5)歲。108例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組54例。觀察組中，男29例，女25例；年齡45～72歲，平均年齡(55.2±7.2)歲；CAD類型：心絞痛30例，心肌梗死24例；血脂水平：總膽固醇(TC)(5.52±0.73)mmol/L，三酰甘油(TG)(2.17±0.48)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)(3.88±1.12)mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)(1.37±0.41)mmol/L。對照組中，男32例，女22例；年齡46～71歲，平均年齡(54.9±7.8)歲；CAD類型：心絞痛28例，心肌梗死26例；血脂水平：TC(5.48±0.81)mmol/L，TG(2.20±0.52)mmol/L，LDL-C(3.85±1.09)mmol/L，HDL-C(1.36±0.44)mmol/L。2組性別比、年齡、CAD類型及治療前血脂水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者入組后均行常規(guī)心電圖檢測，CAD診斷均符合中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，并經(jīng)冠狀動脈造影證實為CAD[5]；②均經(jīng)頸部血管超聲檢查顯示存在動脈粥樣硬化，且雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚>1.1 mm；③入組前無他汀類藥物使用史；④患者知情同意。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者；②伴有嚴(yán)重感染者；③患有風(fēng)濕性心臟病、心肌疾病、心力衰竭或凝血功能障礙者；④近期內(nèi)使用過他汀類或其他降血脂藥物治療者；⑤他汀類藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組患者均進(jìn)行常規(guī)對癥治療，包括降血壓、降血糖、抗血小板、合理膳食(低鹽、低脂、低蛋白)、糾正酸堿平衡紊亂及心律失常等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)40 mg/d，口服；對照組患者給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d，口服；2組均治療24周，觀察2組臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清指標(biāo)檢測:分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，離心收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定血清中的hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平。hs-CRP(C505749-0048)、IL-6(C505205)、IL-8(C505204-0048)及TNF-α(C505001-0048)ELISA檢測試劑盒均購自生工生物工程(上海)股份有限公司。

1.4.2 頸動脈檢查:采用Philips IU22 型彩色多普勒超聲顯像儀檢查患者兩側(cè)頸動脈，探頭頻率8～12 MHz。受檢者取仰臥位，雙肩墊枕，頭略向后仰伸展頸部，并偏向檢查者對側(cè)。由專人操作進(jìn)行血管的縱向及橫斷面常規(guī)掃查，并測量雙側(cè)頸總動脈IMT(頸總動脈分叉處近端1.5 cm范圍的內(nèi)膜厚度)，測量三次并取其平均值作為最終IMT值。反復(fù)縱、橫切面掃查患者雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內(nèi)動脈及椎動脈血管壁，觀察是否有血管內(nèi)膜增厚及粥樣硬化斑塊形成(0.9 mm≤IMT≤1.3 mm定義為內(nèi)膜增厚，IMT>1.3 mm定義為斑塊)，若有斑塊形成，則記錄斑塊數(shù)量并測量其大小、厚度，對斑塊進(jìn)行評分。

1.5 評價標(biāo)準(zhǔn) (1)斑塊積分評價標(biāo)準(zhǔn)：采用華盛頓大學(xué)頸動脈粥樣硬化斑塊的超聲分級標(biāo)準(zhǔn)[6]評估斑塊范圍級嚴(yán)重程度：0級為無斑塊，記為0分；1級為單側(cè)斑塊且厚度≤2.0 mm，記為1分；2級為單側(cè)斑塊且厚度>2.0 mm，或雙側(cè)均有斑塊且其中至少一側(cè)斑塊厚度≤2.0 mm，記為2分；3級為雙側(cè)斑塊厚度均>2.0 mm，記為3 分。(2)臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：①顯效：臨床癥狀得到明顯控制，1周內(nèi)無心絞痛發(fā)作，心電圖從平坦變?yōu)橹绷?，ST回升段達(dá)0.15 mV以上，T波倒置變淺>50%；②有效：臨床癥狀有所改善，心絞痛發(fā)作頻率和程度均較治療前緩解，心電圖有一定的改善，ST-T段有所回升；③無效：臨床癥狀未好轉(zhuǎn)甚至惡化，心絞痛發(fā)作頻率和程度均較治療前無顯著變化，心電圖缺血情況無變化，甚至出現(xiàn)急性心肌梗死或猝死。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 觀察組總有效率為94.4%明顯高于對照組的79.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 5.252，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=54,例(%)

2.2 2組患者血清細(xì)胞因子水平比較 治療前，2組患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，2組患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，觀察組患者治療后的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯低于對照組治療后(P<0.05)。見表2。

組別hs?CRP(mg/L)IL?6(ng/L)IL?8(μg/L)TNF?α(mg/ml)觀察組 治療前0．85±0．2777．60±18．221．87±0．112．57±0．26 治療后0．23±0．06?#24．15±9．48?#0．32±0．06?#1．08±0．09?#對照組 治療前0．84±0．2376．87±17．501．85±0．142．61±0．30 治療后0．40±0．12?33．71±11．62?0．46±0．08?1．31±0．14?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組患者IMT值及斑塊積分比較 治療前，2組患者的IMT值和斑塊積分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，2組患者的IMT值及斑塊積分均較治療前明顯下降(P<0.05)；其中觀察組患者治療后的IMT值及斑塊積分均較對照組患者治療后更低(P<0.05)。見表3。

組別IMT(mm)斑塊積分(分)觀察組 治療前1．34±0．282．13±0．46 治療后0．97±0．15?#1．04±0．13?#對照組 治療前1．35±0．312．11±0．51 治療后1．12±0．23?1．69±0．25?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

動脈粥樣硬化是一個系統(tǒng)性、進(jìn)展性病理過程，可發(fā)生于全身任何一處的血管，是各種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。CAD屬于較常見的動脈粥樣硬化性疾病，主要是由于冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致心臟病，其在我國乃至全世界都具有較高的發(fā)病率，且發(fā)病逐漸趨于年輕化，嚴(yán)重危害人類健康[8]。因此，動脈粥樣硬化的早期發(fā)現(xiàn)和及時治療是預(yù)防CAD的重要措施。

動脈粥樣硬化的形成與血脂代謝異常、機(jī)體炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷均有關(guān)，其中炎癥是動脈粥樣硬化斑塊最主要的特征，貫穿于斑塊病理進(jìn)程的始終[9]。因此，緩解或抑制炎癥對于穩(wěn)定斑塊具有重要意義。阿托伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，更是我國臨床醫(yī)學(xué)降脂類處方量最大的藥物，其除了具有明顯的降血脂作用以外，還具有抗炎、抗血小板聚集、改善血管內(nèi)皮、預(yù)防心肌損傷及抑制血栓形成等非調(diào)脂作用，且其抗炎作用是研究的熱點[10-12]。研究表明，阿托伐他汀對CAD治療效果明顯，但不同劑量的阿托伐他汀對CAD患者動脈粥樣硬化的改善程度不同[13-15]。

hs-CRP是常用的非特異性炎癥標(biāo)志物，能夠敏感地反應(yīng)機(jī)體炎癥的活動狀態(tài)。研究表明，各類型的CAD患者血清hs-CRP均呈高水平狀態(tài)，其水平變化與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展緊密聯(lián)系，在預(yù)測斑塊穩(wěn)定性方面具有較高的敏感性[16]。IL-6、IL-8及TNF-α是典型的促炎性細(xì)胞因子，其水平升高可引起全身性炎性反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮功能受損，促進(jìn)凝血繼而加速動脈粥樣硬化形成[17]。本結(jié)果顯示，應(yīng)用阿托伐他汀治療CAD合并頸動脈粥樣硬化患者，其使用劑量無論是40 mg/d還是20 mg/d均對CAD有良好的療效，但用藥劑量為40 mg/d的CAD患者其療效明顯優(yōu)于20 mg/d。進(jìn)一步分析表明，阿托伐他汀能夠明顯降低CAD患者血清hs-CRP及細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平，表明阿托伐他汀具有明顯的減輕炎癥的作用，可改善CAD患者血管中斑塊的炎性反應(yīng)，且40 mg 阿托伐他汀較20 mg的抗炎效果更明顯。其可能作用機(jī)制為阿托伐他汀通過抑制肝臟內(nèi)甲基戊酸的代謝產(chǎn)物，間接阻斷巨噬細(xì)胞蛋白酶的分泌及白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，減少中性粒細(xì)胞在炎性區(qū)域的浸潤，下調(diào)促炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平，從而減輕炎性反應(yīng)對血管壁的損害[18]。

CAD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是冠狀動脈造影，但由于該檢查手段為有創(chuàng)性并且要求患者住院觀察，多數(shù)患者接受性不高而應(yīng)用受限。頸動脈超聲檢查作為一種安全、有效、非侵入性的檢測手段已被廣泛應(yīng)用于動脈粥樣硬化的臨床評價。頸動脈是人體的主要腦供血通路，更是動脈硬化最常發(fā)生的部位，極易因內(nèi)膜損傷而導(dǎo)致斑塊形成，其與冠狀動脈粥樣硬化具有相同的危險因素和發(fā)病機(jī)制，但頸動脈粥樣硬化的發(fā)生較冠狀動脈粥樣硬化更早[19]。且由于頸動脈的解剖位置固定、表前，而常將頸動脈粥樣硬化程度及進(jìn)展用于預(yù)測CAD發(fā)生或評價其療效[20,21]。頸動脈粥樣硬化程度主要通過觀察頸動脈斑塊形態(tài)、大小、厚度及IMT進(jìn)行評估。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，CAD患者經(jīng)不同劑量的阿托伐他汀治療24周后，斑塊的IMT和積分均較治療前明顯下降，且40 mg/d的用藥劑量治療后斑塊IMT和積分改善程度明顯大于20 mg/d的用藥劑量。說明劑量為40 mg/d的阿托伐他汀有利于更好地改善內(nèi)皮功能，通過抑制斑塊內(nèi)部基質(zhì)的降解并促進(jìn)其合成而穩(wěn)定斑塊。

綜上所述，阿托伐他汀治療CAD療效確切，能夠明顯降低CAD患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平，減輕斑塊炎性反應(yīng)；有效穩(wěn)定、控制斑塊，改善血管內(nèi)皮功能；其中劑量為40 mg/d的阿托伐他汀臨床療效優(yōu)于20 mg/d。

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1002-7386(2017)21-3297-03

2017-05-11)

546508 廣西壯族自治區(qū)合山市人民醫(yī)院藥劑科(李加林),心血管內(nèi)科(唐毓啟)，門診(胡志勇)