西地那非聯合孟魯司特鈉用于慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的效果觀察

郭小青 姜妤 陳曦 楊敏 許巧玲

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.023

西地那非聯合孟魯司特鈉用于慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的效果觀察

郭小青 姜妤 陳曦 楊敏 許巧玲

目的探討西地那非聯合孟魯司特鈉用于慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者的臨床效果。方法呼吸內科治療的慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者98例，隨機分為2組，所有患者均給予對癥治療，包括低流量吸氧，平喘、化痰、解除痙攣以及強心、利尿、改善心功能等，在此基礎上，對照組給予西地那非治療，觀察組給予西地那非聯合孟魯司特鈉，比較2組患者的臨床療效、癥狀改善情況、肺功能變化、肺動脈壓及心功能情況、不良反應。結果觀察組治療總有效率為93.9%顯著高于對照組的75.5%，差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療前FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比、PaO2、SaO2差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比、PaO2、SaO2較對照組明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療前心率、Borg指數、PASP、6MWD差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后心率、Borg 指數、PASP、6MWD較對照組明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論西地那非聯合孟魯司特鈉用于慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的治療效果顯著，能有效改善肺功能及動脈血氣，降低肺動脈壓，增強心功能，具有積極的臨床意義。

慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；西地那非；孟魯司特鈉；治療結果

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種進行性發展的疾病，目前已經成為全球重要的公共衛生問題。COPD以持續氣流受限為特征，呈進行性發展，發病與氣道和肺組織受到有害氣體或有害顆粒的刺激，引起異常慢性炎性反應有關[1]。肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是COPD發生發展過程中的重要并發癥，是一種肺動脈異常升高的病理生理狀態，若得不到有效控制，進行性發展可演變為肺心病，最終導致患者死亡[2]。隨著年齡的增長、肺功能的降低、耐力活動的下降，PH的發病率逐漸升高。因此，盡早控制PH的發生與發展，對延緩病情進展、改善患者預后至關重要。內皮素-1受體拮抗劑波生坦、安立生坦等對COPD伴PH有很好的療效，但是這類藥物價格昂貴，大部分患者承受不了[3]。西地那非為5-磷酸二酯酶抑制劑，具有擴張肺血管、降低肺動脈壓的作用。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，能夠改善氣道炎癥[4]。本研究分析西地那非聯合孟魯司特鈉用于COPD合并PH的臨床治療，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月至2017年2月在保定市第二醫院呼吸內科治療的COPD合并肺動脈高壓患者98例，隨機分為2組。觀察組49例，男31例，女18例;年齡43～83歲，平均年齡(64.1±7.8)歲；COPD病程2～10年，平均(5.7±2.1)年；體重指數(BMI)(23.1±3.4)kg/m2。對照組49例，男33例，女16例;年齡46～85歲，平均年齡(66.2±8.4)歲；COPD病程2～13年，平均(6.4±2.3)年；體重指數(BMI)(22.9±3.1)kg/m2。2組患者的性別比、年齡、COPD嚴重程度、病程等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者知情同意自愿加入。

1.2 診斷標準 參照2007年中華醫學會呼吸病學分會制定的COPD診治指南中COPD及PH的診斷標準[5]；COPD根據吸煙等發病危險因素、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等綜合分析確定，不完全可逆的氣流受限是COPD診斷的必備條件；吸入支氣管舒張藥后第一秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%可確定為不完全可逆性氣流受限；少數患者并無咳嗽、咳痰、明顯氣促等癥狀，僅在肺功能檢查時發現FEV1/FVC<70%，在除外其他疾病后，亦可診斷為COPD。PH是根據肺動脈壓的絕對值來診斷，成年人平臥位吸空氣條件下，靜息狀態肺動脈平均壓(PAPM)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)即可確診[6]。心功能分級根據紐約心臟病學會心功能分級標準，NYHA在Ⅰ～Ⅱ級。

1.3 排除標準 排除合并先天性、風濕性心臟病者，以及本病其他嚴重心臟疾病者，肺結核、肺膿腫、肺部惡性腫瘤者，近3個月內服用過他汀類及內皮素受體拮抗劑者、嚴重肝腎功能異常者、藥物過敏者[7]。

1.4 治療方法 所有患者入院后均給予常規對癥處理，采取低流量吸氧，平喘、化痰、解除痙攣以及α-糜蛋白酶、糖皮質激素霧化吸入；右心力衰竭癥狀明顯者給予強心(西地蘭)、利尿(氫氯噻嗪)治療；并給予頭孢類的抗菌藥提高抗感染能力[8,9]。在此基礎上，對照組給予枸櫞酸西地那非片(輝瑞制藥有限公司生產)口服50 mg/次，2次/d。觀察組在對照組基礎上口服孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司生產)10 mg/次，每晚服用1次。4周為1個療程，連續服用3個療程后評價療效。治療期間禁止服用硝酸酯類擴血管藥物[10]。

1.5 療效判定 顯效：癥狀及體征明顯改善，缺氧癥狀明顯減輕，肺功能明顯好轉，呼吸等級下降2個等級，肺動脈高壓較治療前降低15%以上，氧分壓有所上升，右心功能明顯好轉；有效：癥狀及體征有所好轉，缺氧癥狀有所緩解，肺功能有所改善，呼吸等級下降1個等級，肺動脈高壓降低5%～14%，氧分壓上升不明顯，右心功能較治療前有所改善；無效：癥狀及體征無明顯改善，仍有明顯缺氧癥狀，呼吸等級無變化，肺動脈高壓下降<5%，氧分壓下降，心肺功能均無明顯改善[11]。

1.6 觀察指標 (1)肺功能。觀察2組患者的肺功能，指標包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)、FEV1占預計值的百分比。(2)動脈血氣分析。治療前后抽取患者前臂動脈血，測定患者的動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)和動脈血氧飽和度(SaO2)[12]。(3)采用彩色多普勒診斷儀測定2組患者治療前后的肺動脈收縮壓(SPAP)，并對患者進行6 min步行試驗，記錄并比較6 min 步行距離(6MWD)[13]。(4)采用Borg指數判斷患者治療前后呼吸困難改善情況，總分10分，得分越高則表示呼吸困難程度越重[14]；測定治療前后心率。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 觀察組治療總有效率為93.9%顯著高于對照組的75.5%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=49,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組患者治療前后肺功能及血氣分析指標比較 2組治療前FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比、PaO2、SaO2差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比、PaO2、SaO2較對照組明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療后上述項目較治療前改善明顯(P<0.05)。見表2。

指標觀察組治療前治療后t值P值對照組治療前治療后t值P值FEV1(L)1．02±0．131．33±0．19?3．714<0．050．98±0．141．15±0．14?3．067<0．05FEV1/FVC(%)48．15±4．1372．73±4．06?5．587<0．0548．94±3．9966．81±4．17?4．628<0．05FEV1占預計值的百分比(%)51．30±6．1260．25±7．12?4．653<0．0551．89±5．7655．33±6．71?3．708<0．05SaO2(%)82．62±4．6394．35±5．04?4．696<0．0583．11±4．2590．19±4．82?4．032<0．05PaO2(mmHg)53．75±4．4682．69±4．96?6．172<0．0552．86±3．9878．85±4．24?5．209<0．05

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者治療前后癥狀、肺動脈壓及心功能變化比較 2組治療前心率、Borg指數、PASP、6MWD差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后心率、Borg 指數、PASP、6MWD較對照組明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療后上述項目較治療前改善明顯(P<0.05)。見表3。

2.4 2組患者不良反應比較 觀察組患者2例表現為頭痛或消化不良，發生率為4.08%；對照組患者3例發生惡心、嘔吐或腹瀉等消化系統不良反應，發生率為6.12%。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P<0.05)。

3 討論

PH是COPD患者常見的嚴重并發癥之一，主要是由于COPD患者的氣道、肺血管及肺實質發生的慢性非特異性炎癥引起的氣道壁損傷、修復、結構重構，導致氣道狹窄，使通氣/血流比失調，產生低氧血癥、肺血管痙攣、肺血管內反應性紅細胞增多，進而引起肺血管壓力和阻力增加[15]。肺血管收縮在低氧性肺動脈高壓的發生中起著關鍵作用，缺氧、高碳酸血癥和呼吸性酸中毒使肺血管收縮、痙攣，其中缺氧是肺動脈高壓形成最重要的因素[16]。由于缺氧造成的低氧血癥使得平滑肌細胞膜對Ca2+的通透性增加，細胞內Ca2+含量升高，使得肌肉興奮-收縮偶聯效應增強，直接導致肺血管平滑肌收縮；同時，缺氧時體內大量釋放收縮血管的活性物質，白三烯、5- 羥色胺、血管緊張素Ⅱ、血小板活化因子等均可使肺血管收縮，肺動脈血管阻力增加，而長期反復發作的COPD可引發肺小動脈血管炎，致管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，甚至完全閉塞，造成肺動脈血管阻力明顯加重，產生肺動脈高壓[17]。

指標觀察組治療前治療后t值P值對照組治療前治療后t值P值PASP(mmHg)63．44±10．0244．93±9．17?5．461<0．0563．31±9．9350．16±9．574．653<0．05心率(次/min)104．82±16．4986．34±14．41?5．231<0．05105．23±16．9593．15±15．184．093<0．05Borg指數(分)5．42±1．972．35±1．42?4．349<0．055．77±1．843．69±1．063．965<0．056MWD(m)250．91±35．67384．05±32．16?6．143<0．05252．08±37．11304．73±30．654．782<0．05

注：與對照組比較，*P<0.05

臨床一旦發生PH，可嚴重影響右心功能，導致右心射血受阻，肺動脈干、右心代償性增大，逐步出現右心功能衰竭。因此，及時有效的干預COPD合并PH進展，防止右心功能的進一步惡化，是臨床治療的重點。臨床治療PH主要從針對引發PH的三個主要途徑進行干預，如內皮素途徑、一氧化氮途徑、前列環素途徑，對應的藥物分別有波生坦等內皮素受體拮抗劑、前列環素類藥物、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑等，這些藥物對PH的治療效果不一[18]。

本研究采用西地那非聯合孟魯司特鈉治療。西地那非為5型磷酸二酯酶(PED-5)抑制劑，通過NO途徑，選擇性抑制PDE-5，減少PDE-5與cGMP的結合，從而減少cGMP的水解，提高增加肺血管平滑肌細胞中cGMP水平，激活蛋白激酶G，使得K+的通道開放增加，細胞膜超極化，從而抑制Ca2+內流，使得細胞內Ca2+含量下降，平滑肌細胞發生松弛，使血管舒張，減輕肺循環阻力，繼而肺動脈壓下降[19]。同時，PDE-5抑制劑有抗增殖作用，通過逆轉血管重構，進一步降低肺血管阻力。動物實驗發現，西地那非能防止野百合堿誘導的PH大鼠右心室收縮壓增加，并使其保持舒張功能，這種作用不依賴于西地那非開始治療的時間[20]。進一步說明西地那非能逆轉右心室重構，改善心功能，提高患者生活質量。孟魯司特鈉為白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體，可有效抑制 LTC4、LTD4 和 LTE4 與 CysLT1 受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性，減少慢性炎性反應。本藥主要應用于成人和兒童哮喘的預防和長期治療，因其有改善氣道炎癥作用，近年來有用于治療COPD，可通過降低炎性反應，降低肺動脈壓力、改善動脈氧合[21]。

臨床研究表明，采用西地那非聯合孟魯司特鈉治療，能夠減少炎癥活性物質、使肺平滑肌細胞松弛和肺動脈舒張，從而通暢呼吸道，改善呼吸功能，糾正缺氧和二氧化碳潴留，減少和控制呼吸衰竭和心力衰竭的發生，從而改善患者心肺功能、改善患者的生存質量[22]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率為93.9%顯著高于對照組的75.5%，2組有統計學差異(P<0.05)；2組治療前FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比、PaO2、SaO2無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值的百分比、PaO2、SaO2較對照組明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療前心率、Borg指數、PASP、6MWD差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后心率、Borg 指數、PASP、6MWD較對照組明顯改善(P<0.05)；2組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。提示西地那非聯合孟魯司特鈉治療COPD合并PH能夠發揮良好療效，顯著改善肺部炎癥，促進肺功能的恢復，降低肺動脈的壓力及肺循環的阻力，降低肺動脈壓力，抑制右心室結構重構，提高右心功能，有效改善運動耐量，延緩病情的進一步發展，且不良反應發生率低，患者使用安全性高。

綜上所述，西地那非聯合孟魯司特鈉治療COPD合并PH療效確切，值得在臨床推廣使用。臨床下一步應關注N-乙酰半胱氨酸預防COPD急性加重的效果，加強對新藥的研究，以進一步提高本病的療效。

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R 563

A

1002-7386(2017)21-3290-04

2017-05-18)

071000 河北省保定市第二醫院(郭小青、姜妤)；河北省保定市第一中心醫院(陳曦、楊敏、許巧玲)