血液灌流聯合早期低劑量腸內營養對重度有機磷中毒患者療效觀察

王立明 榮廣成 謝卓洋

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.013

血液灌流聯合早期低劑量腸內營養對重度有機磷中毒患者療效觀察

王立明 榮廣成 謝卓洋

目的探討血液灌流聯合早期低劑量腸內營養治療重度有機磷中毒患者的臨床療效。方法選擇收治的重癥有機磷中毒患者112例，按入院先后以信封法隨機分為觀察組和對照組，每組56例。2組患者給予血液灌流+消化道洗脫治療。對照組患者入院72 h內給予禁飲食，觀察組入院24 h后給予低劑量腸內營養治療。2組患者分別于入院后1 h、第3天采用酶聯免疫吸附法檢測血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，免疫比濁法檢測血清C-反應蛋白(CRP)，比較2組患者血肌酐(Scr)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清肌鈣蛋白I(cTnI)水平，以及阿托品使用量、膽堿酯酶活性恢復50%的時間、意識清醒恢復時間、急性生理學及慢性健康狀況評分最大值(APACHEmaxⅡ)與肺部感染等并發癥發生率，比較臨床治療效果。結果治療前，2組患者年齡、性別、基礎病史、急性生理學及慢性健康狀況評分、服毒-就診時間、服毒劑量、毒物種類等指標差異無統計學意義(P>0.05)。入院后第3天,觀察組與對照組患者血清中IL-6、TNF-α、CRP水平較基礎值明顯升高，但觀察組升高幅度小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組患者血清Scr、AST、cTnI水平較對照組下降，差異有統計學意義(P<0.05)。 2組患者阿托品使用量差異無統計學意義(P>0.05)。但觀察組患者血清膽堿酯酶活性恢復50%的時間、意識清醒恢復時間明顯縮短，APACHEmaxⅡ最大值評分降低，肺部感染中間綜合征、呼吸衰竭、肝腎損害、心律失常或心力衰竭、消化道出血發生率下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結論血液灌流聯合早期低劑量腸內營養治療重度有機磷中毒患者可以明顯降低臟器功能損傷程度，減少并發癥發生，促進患者痊愈，但阿托品用量無明顯影響，可能與血液灌流聯合早期低劑量腸內營養可以保護腸道功能，下調患者體內炎性反應水平有關。

血液灌流；有機磷中毒；低劑量；腸內營養；炎性反應

在基層醫院，有機磷中毒為臨床的常見病，由于機體吸收有機磷農藥所致，主要臨床癥狀為頭暈、乏力。重度有機磷中毒多見于老年高齡患者，具有發病迅速、癥狀嚴重、病情變化快等特點，臨床表現為神志不清，昏迷、驚厥等，甚至發生腦水腫或中樞性呼吸衰竭導致患者死亡，病死率較高。統計資料表明，繼發性多臟器功能衰竭是重度有機磷中毒臨床病死率增高的主要原因[1]。而早期高水平的瀑布樣炎性反應爆發是重度有機磷中毒后繼發多臟器功能損傷的主要原因。腸功能損傷是有機磷中毒的直接打擊器官，也是繼發性臟器損傷的二次應激始動部位。危重患者多伴有血流動力學變化，腸道黏膜血流減少可引發腸源性菌群移位，爆發體內炎性反應，加重以肝臟為首的繼發臟器損傷。長時間消化道毒素洗脫治療盡管減少了毒素直接損傷腸道粘膜，但腸道黏膜缺血低灌注引發的腸源性內毒素血癥也可能成為“二次炎性打擊”所致機體炎性反應綜合征(SIRS)的起爆點。對于重度有機磷中毒患者，早期給予血液灌流可以清除循環血液中的毒素，但對于腸源性內毒素血癥炎性反應調節影響較小。有研究表明危重患者早期給予低劑量腸內營養治療有助于腸道功能保護以及防治腸源性內毒素血癥發生，對于減少體內SIRS反應具有一定作用[2]。本研究觀察血液灌流聯合早期低劑量腸內營養治療老年重度有機磷中毒患者的臨床療效，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月至2015年10月我院收治的重癥有機磷中毒患者112例，男50例，女62例,平均年齡(66.58±8.14)歲；糖尿病病64例，高血壓病70例；冠心病48例。中毒途經均為口服中毒；中毒種類：樂果43例；氧化樂果30例；甲胺磷13例；敵敵畏14例；敵百蟲12例。入組患者按入院先后以信封法隨機分為觀察組和對照組，每組56例。觀察組：男23例，女33例；年齡61～78歲；服毒種類：樂果22例，氧化樂果16例，甲胺磷7例，敵敵畏6例，敵百蟲5例；中毒劑量為30～300 ml；中毒至接受治療時間為0.5～14 h；病史：糖尿病32例，高血壓35例；冠心病24例。對照組:男24例，女32例；年齡63～76歲；服毒種類：樂果21例，氧化樂果14例，甲胺磷6例，敵敵畏7例，敵百蟲6例；中毒劑量為47～360 ml，中毒至接受治療時間為1～13 h；病史：糖尿病病史32例，高血壓病35例；冠心病24例。2組患者年齡、性別、基礎病史、急性生理學及慢性健康狀況評分、服毒-就診時間、服毒劑量、毒物種類指標差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準，所有治療方案獲得患者家屬知情同意，并與患者家屬簽署知情同意書。見表1。

組別年齡(歲)中毒?就診時間(h)中毒劑量(ml)APACHEmaxⅡ(分)觀察組65．89±12．383．98±0．81132．68±31．0928．65±5．38對照組67．90±11．653．76±1．03128．05±43．2828．90±5．26t值0．8940．9850．8720．843P值0．2030．2910．2390．232

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合急性有機磷中毒診斷標準中重度有機磷酸酯類農藥中毒[3]：a患者有急性有機磷類農藥服毒史；b臨床存在膽堿能危象；c患者存在肺水腫、呼吸衰竭、昏迷等表現；②年齡≥60歲；③預計生存期>1個月。

1.2.2 排除標準：①惡性腫瘤者；②嚴重心力衰竭患者；③嚴重肝腎功能不全者；④免疫結締組織疾病患者；⑤合并有嚴重的不可逆分呼吸系統疾病，如慢阻肺急性加重期、肺源性心臟病等。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎治療:2組患者依據全國危重病急救醫學學術會議上通過的《急性有機磷農藥中毒的規范化診治》[4]，進行有機磷中毒規范處理。同時給予血液灌流+消化道洗脫治療。血液灌流選用AK200 Ultra 型血液濾過機，濾器選擇HA樹脂血液灌流器(HA230型，珠海健帆生物科技有限公司)，初始血流速度80～120 ml/min,灌流速度180～200 ml/min，選擇股靜脈與頸內靜脈為穿刺血流通路。首次血液灌流時間為入院12 h內，連續治療3次，每次間隔24 h。消化道洗脫治療采用留置胃管，入院12 h內間隔時間2 h，溫0.9%氯化鈉溶液2 000 ml/次。12 h～24 h內間隔洗胃時間為4 h,24 h～72 h間隔洗胃時間為6 h。

1.3.2 對照組:在基礎治療的同時患者入院24 h后通過外周靜脈給予腸外營養(商品名卡文,脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液，1 442 ml/d)治療。導瀉劑采用20%甘露醇250 ml胃管給予，12 h/次。給予活性炭以及蒙脫石散吸附治療。入院72 h內禁飲食，72 h后給予正常劑量腸內營養液(商品名百普力)40 ml/h持續泵入。

1.3.3 觀察組：在對照組治療基礎上初始24 h治療方案相同，入院24 h后即給予低劑量腸內營養治療。腸內營養液選用整蛋白型腸內全營養乳劑(商品名能全力，荷蘭Nutricia公司)，內含量蛋白質16%，脂肪35%，碳水化合物49%，能量密度1.5 kal/ml,熱氮比131 kal∶1 g。腸內營養泵勻速給予，泵入速度20 ml/h。

1.4 檢驗指標 (1)炎癥相關指標：分別于入院后1 h、第3天采用酶聯免疫吸附法檢測血清白介素-6(IL-6，ng/L)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，采用免疫比濁法檢測血清C-反應蛋白(CRP)，試劑盒購自南京建成生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行。(2)心肝腎功能相關指標：日立RX6500型全自動生化分析儀檢測患者血清肌鈣蛋白I(cTnI)水平、天冬氨酸氨基轉移酶(AST,U/L)、血肌酐(Scr)。(3)治療效果：比較2組患者阿托品使用量，計算膽堿酯酶活性恢復50%的時間與意識清醒恢復時間，分析2組患者急性生理學及慢性健康狀況評分最大值(APACHEmaxⅡ)及住院時間。(4)并發癥：統計2組中間綜合征、肺部感染、呼吸衰竭、肝腎功能損害、腦出血、應激性潰瘍等并發癥發生率。

1.5 療效評價標準 顯效：治療后患者癥狀減輕，神志清醒，生命體征平穩，膽堿酯酶活性恢復正常，完全停用阿托品；反彈：接受治療3～5 d后病情惡化，并再次出現有機磷中毒癥狀；無效：神志、生命體征等較治療前明顯改善，甚至惡化及死亡者[5]。

2 結果

2.1 2組患者血清炎性指標比較 入院后第3天,觀察組與對照組患者血清中IL-6、TNF-α、CRP水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；但觀察組升高幅度小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者心肝腎功能指標比較 觀察組患者血清Scr、AST、cTnI水平較對照組下降，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患者治療情況比較 2組患者阿托品使用量差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者血清膽堿酯酶活性恢復50%的時間、意識清醒恢復時間明顯縮短，APACHEmaxⅡ最大值評分降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別IL?6(ng/L)治療前治療后TNF?α(ng/L)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后觀察組21．67±5．2145．69±8．7621．34±4．8050．78±9．1410．17±1．4853．86±10．34對照組21．73±4．8089．42±10．1320．52±5．1387．41±10．469．65±1．6290．56±9．38t值0．8764．8930．5853．2430．9173．831P值0．3290．0010．3240．0030．3280．001

組別Scr(μmol/L)治療前治療后AST(U/L)治療前治療后cTnI(mg/L)治療前治療后觀察組112．48±12．90123．65±11．5452．78±5．0363．05±7．350．252±0．0130．304±0．042對照組114．09±12．35143．28±10．9453．06±6．4978．31±8．140．261±0．0240．526±0．053t值0．9532．3270．7943．0380．6523．649P值0．2720．0050．3280．0030．2910．003

組別阿托品使用量(mg)意識清醒恢復時間(h)APACHEmaxⅡ50%膽堿酯酶活性恢復時間(d)觀察組65．25±15．2848．79±10．9518．80±4．284．36±0．75對照組66．82±13．3857．70±11．3522．69±3．795．55±0．83t值0．9802．7852．9052．896P值0．2420．0050．0050．005

2.4 2組患者并發癥比較 2組患者肺部感染、中間綜合征、呼吸衰竭、肝腎損害、心律失常或心力衰竭、消化道出血并發癥發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者并發癥比較 n=56,例(%)

2.5 2組患者臨床療效比較 2組患者顯效率、反彈率及無效率比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者臨床療效比較 n=56,例(%)

3 討論

急性有機磷中毒是目前臨床最常見的農藥中毒，資料統計約占臨床急性中毒事件發生率的49%[6]。有機磷中毒導致人體神經系統損害，以膽堿興奮或危象/中間綜合征或周圍神經病為主，毒性大，中毒癥狀發展迅速，病死率高。其治療的關鍵在于爭取最佳搶救時間，徹底清除體內毒素。早期催吐、洗胃、導瀉，盡早使用抗膽堿藥阿托品、膽堿酯酶復能劑解磷定等治療手段大大提高了搶救的成功率，尤其是輕、中度有機磷中毒患者臨床搶救成功率較高，但重度有機磷中毒患者臨床病死率仍高達20%～49%，死亡病例多見于老年高齡患者，死亡原因主要為繼發性多臟器功能衰竭[7]。這是由于常規內科治療手段不能清除進入血液中的有機磷毒物，且解磷定對不同類型的有機磷中毒療效不一，加之不易通過血腦屏障，對中樞性呼吸衰竭治療作用甚微；阿托品過量易發生中毒反應，劑量控制較難把握；有機磷農藥代謝產物引起的遲發性肺水腫、呼吸衰竭不能被阿托品、解磷定所阻止[8]；加之老年患者臟器功能儲備不足，對有機磷耐受性差，阿托品敏感性高，因此一旦發生中毒，并發癥高，病死率高。早期、徹底、反復消化道洗脫治療可以促進毒素排泄，減少腸道內毒素吸收，但持續的消化道洗脫加重了患者缺血低灌注程度，且重度患者經過洗胃后仍會有較多的有機磷農藥吸收。此外，洗脫的持續時間尚無定論。有研究認為洗胃最佳時間在中毒6 h以內，6 h后應加強腸道毒素排泄治療[9]。因此，如何降低老年重度有機磷中毒患者的病死率是現階段研究的熱點以及重點，其中血液灌流是近年來治療有效的方法之一。

血液灌流是血液凈化的重要組成部分，是通過體外循環灌流器中吸附劑的吸附作用，將體內外源性以及內源性毒物進行清除，從而達到血液凈化的目的，對大部分毒藥和藥物有較好的清除效果。有機磷農藥是一種大分子的脂溶性物質，脂溶性較高，極易與機體的大分子物質(蛋白質)結合，經過系列轉化過程對膽堿酯酶抑制[10]。而血液灌流可以有效清除血液循環中、大分子及環狀分子等，尤其是對疏水親脂基團的吸附能力最強，有助于將脂溶性結合毒物徹底清除，最大限度地減少細胞內各種酶功能抑制，超濾體內多余的水分，有效地糾正酸堿平衡和電解質紊亂，防止多器官損傷的發生。有研究指出，血液灌流對輕度中毒患者無必要，但對于提高重度患者的生存率是比較有益的[11]。有報道顯示，血液灌流治療急性重度有機磷農藥中毒，能迅速清除毒物，降低阿托品的用量，縮短病程，提高搶救成功率，降低病死率[12]。動物藥理實驗顯示，血液灌流清除有機磷農藥效果顯著，并使膽堿酯酶活性明顯上升，同時減輕有機磷農藥對組織器官的損害，明顯降低病死率，且設備簡單，技術易于掌握，具有良好的安全性[13]。關于血液灌流的時機，趙宏宇等[14]研究認為，炭罐血液灌流可以清除血液中游離的毒物或與蛋白質結合的毒物，但不能清除已經與紅細胞膜、神經細胞突觸前后膜和神經肌肉接頭等部位膽堿酯酶結合的有機磷毒物，故強調血液灌流時問要早，開始時間在中毒24 h內,尤其是在中毒12 h內具有很好的臨床療效，中毒24 h以后給予血液灌流治療與未給予血液灌流治療的療效無差異。陳思念[15]認為，在中毒早期毒物剛進入血液時有一高峰濃度且毒物多以游離狀態存在，因此血液灌流治療時間以中毒4 h內的效果最好；每次治療時間為2～3 h，這是由于3 h后灌流器吸附飽和，部分被吸附的物質開始解吸，重新進入血流。

重度有機磷中毒患者病情不斷發展加重的原因除與有機磷毒素經腸道吸收，肝臟再分泌形成腸肝再循環有關外，炎性打擊也是重要的原因。研究顯示，重度有機磷中毒患者均伴隨有全身炎性反應綜合征，這是由于有機磷農藥進入機體后可激活免疫活性細胞如中性粒細胞、巨噬細胞等，啟動免疫系統的應激反應，使TNF-α迅速升高，而誘導大量炎性介質如IL-1β、IL-6和IL-8等釋放[16]。及時清除過量釋放的炎性介質有助于減輕機體臟器功能損傷程度，阻止重度有機磷中毒病情惡化。而血液灌流具有抗炎作用，可清除炎性介質TNF-α、IL-1β、IFN-γ、 IL-4,從而減少多臟器功能的衰竭，且單次治療不能長期、完全阻止炎性介質的釋放，必須重復血液灌流[17]。尚福泰等[18]研究顯示，重復血液灌流可清除重度有機磷農藥中毒的部分炎性因子，TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1β、hs-CRP，以對重度有機磷農藥中毒臟器損害有保護作用。黃建等[19]研究顯示，血液灌流對不同的炎性介質作用并不完全一致，但能降低最重要的炎性介質TNF-α、IL-6水平，提示其對改善全身炎性反應綜合征反應有積極作用。分析血液灌流有利于機體炎性因子清除其原因可能為，血液灌流能夠降低機體血液中的有機磷濃度，直接清除血液中的毒物，同時隨著血液灌流次數的增加，可以有效清除患者機體內毒物，從而降低炎性因子水平。

此外，腸道內菌群移位、腸源性內毒素血癥也是引發的重度患者全身炎性反應水平增高的主要原因，而腸黏膜屏障功能障礙是導致腸內細菌及毒素移位入血的始動因素[20]。而有機磷農藥能在較短時間內破壞胃腸道黏膜屏障，不能有效阻擋細菌和毒素的吸收，其機制除了毒藥對胃腸道黏膜的直接損傷外，還與膽堿能神經功能高度紊亂引起支配外周的神經功能過度痙攣導致腸麻痹，造成腸道內細菌及毒素移位有關[21]。此外如果過量使用阿托品可抑制腸蠕動，加重腸麻痹，引起腸黏膜缺血缺氧，進一步損傷腸黏膜的屏障功能。宋麗雪等[22]研究表明，阿托品過量可加重膽堿酯酶抑制劑中毒時血漿內毒素水平的升高,其原因可能為腸蠕動減慢不利于毒素的排除，為殘毒吸收提供了機會。正常的腸道功能維持依賴于機械 、免疫、生化屏障以及微生物菌群平衡，而一切的平衡狀態依賴于充足的循環血液供應。有研究認為胃及腸道黏膜皺襞較深，有機磷為脂溶性毒素，粘附性強，毒素洗脫程度與持續時間有關，主張消化道洗脫時間應持續48～72 h[23]，但持續的消化道洗脫加重了患者缺血低灌注程度，同時重癥有機磷中毒患者多伴有血流動力學不穩定變化，二者合并存在可進一步增加腸道黏膜屏障結構的破壞，腸道黏膜纖毛萎縮、變性，黏膜毛細血管壁通透性增高，毒素吸收增加以及腸道內菌群移位，造成腸源性內毒素血癥，形成機體二次炎性反應，加重臟器功能損傷。早期給予營養治療可以有效防治腸道黏膜平衡破壞，減輕炎性反應對臟器的二次損傷打擊。對于重度有機磷中毒患者，在血液灌流治療基礎上，早期調整洗胃及消化道洗脫時間，增加腸道營養治療是否有助于患者臨床療效改善，目前尚缺乏研究。既往認為對于危重患者血流動力學不穩定時，不應該給予早期腸內營養支持，以防止非血管閉塞性腸缺血壞死的發生。早期給予腸內營養支持治療可以改善胃腸道血流灌注，促進腸功能恢復。顧彩虹等[24]研究證實，早期腸內營養能減少或避免了腸源性損害，有利于促進胃腸激素的分泌，保護重度有機磷農藥中毒患者的腸黏膜屏障功能，從而避免全身性炎性及相關并發癥的發生，促使患者早日康復。腸內營養與腸外營養相比可改善和維持腸道黏膜細胞結構與功能的完整性，維持腸道機械屏障、化學屏障、生物屏障、免疫屏障功能，防止細菌易位的發生；營養物質經門靜脈系統吸收輸送至肝臟，使代謝更加符合生理，有利于內臟(尤其是肝臟)的蛋白質的合成和代謝調節；刺激消化液和胃腸道激素的分泌，促進膽囊收縮、胃腸蠕動，減少肝、膽并發癥的發生。危重患者使用腸內營養支持所發揮的藥理作用和保護黏膜屏障的治療作用可能大于其營養支持作用。

本研究設計低劑量腸內營養量的供給符合目前危重患者適度營養支持的理念。本研究結果發現觀察組患者血清Scr、AST、cTnI水平較對照組下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結果顯示在24 h消化道洗脫與血液灌流治療基礎上，早期給予腸內營養治療有助于減少繼發性臟器功能損傷。進一步研究發現2組患者阿托品使用量差異無統計學意義(P>0.05)。但觀察組患者血清膽堿酯酶活性恢復50%的時間、意識清醒恢復時間明顯縮短，APACHEmaxⅡ最大值評分降低，肺部感染發生率下降，差異有統計學意義(P<0.05)。提示24 h后給予低劑量腸內營養治療可以減少腸道黏膜屏障破壞以及菌群移位導致的腸源性內毒素血癥，減輕炎性二次損傷程度，有助于臟器功能保護，不增加腸道內毒素吸收，也間接證明有機磷中毒后早期24 h內行消化道洗脫是減少毒素吸收的關鍵，持續的長時間消化道洗脫(>24 h)對后繼毒素吸收影響較小。研究發現入院后第3天,觀察組與對照組患者血清中IL-6、TNF-α、CRP水平較基礎值明顯升高，但觀察組升高幅度小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。徐文達等[25]對重癥有機磷農藥中毒患者進行早期腸內營養支持，有效提供了腸黏膜能源，促進黏膜修復和維持其功能，從而防止細菌、內毒素易位感染，改善機體免疫功能，有利于控制感染，降低并發癥，提高搶救成功率。

綜上所述，血液灌流聯合早期低劑量的腸內營養治療重度有機磷中毒患者可以明顯降低臟器功能的損傷程度，減少并發癥的發生，促進患者痊愈，但阿托品的用量無明顯影響。原因可能與血液灌流聯合早期低劑量腸內營養可以保護腸道功能，下調患者體內炎性反應水平有關。此外還應該注意，營養支持應盡早進行，因人而異，因階段而異，充分考慮患者各個器官的耐受力。

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1002-7386(2017)21-3253-05

2017-05-11)

項目來源：廊坊市科學技術研究與發展支撐計劃項目(編號：2014013142)

065700 河北省廊坊市第四人民醫院急診科