高壓氧對進展性腦卒中患者臨床作用及機制分析

萬玉艷 黎云

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.012

高壓氧對進展性腦卒中患者臨床作用及機制分析

萬玉艷 黎云

目的分析高壓氧對進行性腦卒中患者血管內皮細胞功能及血清炎性反應因子水平影響及臨床治療效果。方法選擇診斷為進展性腦卒中患者120例，以信封法隨機分為高壓氧組與對照組，每組60例。對照組按照中國急性缺血性腦卒中診治指南2010年版給予規范治療，高壓氧組在對照組治療基礎上給予高壓氧治療10 d。分別于治療前及治療后，檢測血清中白介素-6(IL-6)、血清C-反應蛋白(CRP)、血清降鈣素基因相關肽(CGRP)、內皮素(ET)、抵抗素及一氧化氮(NO)水平，血流變參數(纖維蛋白原含量、血漿比黏度、全血比黏度、血細胞比容、血小板聚集率)采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力指數(Barthelindex,BI)比較2組患者治療前后臨床效果。結果與治療前比較，2組患者治療后反應血管內皮細胞功能指標：NO、CGRP、ET和抵抗素水平及血清炎性反應因子水平均有改善，NO、CGRP水平升高，ET和抵抗素及血清CRP、IL-6水平下降，且以高壓氧組改善較為顯著；與對照組比較,治療后組間差異有統計學意義(P<0.05)。 2組患者治療后血液流變學各項指均明顯改善(P<0.05)。與對照組比較,治療后組間差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者治療前、后NIHSS評分下降、BI評分升高，治療后，高壓氧組改善優于對照組，2組患者組內治療前后及治療后組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論高壓氧可以改善進展性腦卒中患者臨床神經功能缺損評分，提高日常生活能力，提高臨床療效。分析其機制可能與高壓氧治療改善進展性腦卒中患者血清中NO、CGRP、ET和抵抗素的代謝失衡，降低血清炎性反應水平，穩定血管內皮細胞功能及下調血清炎性反應水平機制有關。

進展性腦卒中；高壓氧；內皮細胞；炎性反應

進展性腦卒中是缺血性腦卒中的特殊類型,是指缺血性腦卒中發病后6～72 h內神經功能缺損癥狀、體征逐漸進展或呈階梯式加重，而不像普通卒中經過短期發展后趨于穩定發病率高,一般預后較差,往往可造成患者嚴重而持久的神經功能受損,使腦卒中病死率增加4倍以上,其發病機制尚未完全明了。既往研究顯示腦缺血炎性爆發反應“瀑布”學說、缺血半暗帶腦組組缺血再灌注損傷以及血管內皮細胞功能失衡等機制參與進展性腦卒中發生[1,2]。圍繞進展性腦卒中的發生機制，其治療手段也在不斷更新,目前主要為藥物溶栓、抗凝，調控血糖、血壓，積極控制感染等危險因素及神經保護劑治療等，但沒有哪一種明確藥物可阻止其發展。研究顯示，高壓氧可以減輕腦組織自由基損傷，抑制神經細胞凋亡，減輕腦水腫，改善腦供血，同時，對于血管內皮細胞具有調節功能穩定作用[3,4]。既往主要應用于腦外傷后神經損傷的修復治療，但是否有助于進展性腦卒中患者病情的改善，尚缺乏相關研究。本研究試分析高壓氧對進行性腦卒中患者血管內皮細胞功能、血清炎性反應因子水平影響及臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年8月至2015年10月診斷為進展性腦卒中患者120例，男62例，女58例；平均年齡(68.58±5.79)歲?；颊咭孕欧夥S機分為高壓氧組與對照組，每組60例。 高壓氧組：男32例，女28例；年齡48～72歲，平均年齡(69.04±6.28)歲。對照組：男30例，女30例；年齡45～73歲，平均(69.16±5.87)歲。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院科研倫理委員會批準，簽署知情同意書。

1.2 診斷與排除標準

1.2.1 診斷標準：①具有急性缺血性腦卒中典型臨床癥狀與體征，入院24 h經顱腦CT/MRI診斷證實，并排除腦出血；②發病后48 h內神經功能缺損癥狀逐漸階梯狀遞進加重；③缺血性腦卒中病因分型(TOAST分型)為大動脈粥樣硬化型；④神志清楚者。

1.2.2 排除標準：①缺血性腦卒中病因TOAST分型為心源性腦栓塞、小動脈閉塞、其他原因以及未能確定病因者；②腦出血、短暫性腦缺血發作者；③合并既往腦血管后遺癥、冠心病、心房顫動、心肌梗死、嚴重創傷、惡性腫瘤者；④伴有嚴重意識障礙者；⑤具有高壓氧禁忌證明者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010年版》[5]給予規范治療，包括抗凝、溶栓、降纖等改善腦循環，依達拉奉保護神經。

1.3.2 高壓氧組:在對照組治療基礎上，采用江西九江船用機械廠生產的GYS-10型多人醫用高壓氧艙行高壓氧治療。治療參數：壓力0.2 MPa,穩壓狀態下面罩吸氧60 min,加壓減壓各20 min，每天1次，連續治療10 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 患者在治療前、后當日晨采集空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心，置-70℃冰箱備用。采用酶聯免疫吸附法檢測血清中白介素-6(IL-6),免疫比濁法檢測血清C-反應蛋白(CRP)；放射免疫法檢測血清降鈣素基因相關肽(CGRP)、內皮素(ET)，ELLSA方法檢測抵抗素及Greiss 法檢測一氧化氮(NO)的水平；抵抗素試劑盒為美國Market公司產品，CGRT、ET采用放射免疫法測定(試劑盒購自南京建成生物科技有限公司)，嚴格按照說明書操作進行。2組患者進行治療前后檢測血流變學指標，包括纖維蛋白原含量、血漿比黏度、全血比黏度、血細胞比容、血小板聚集率。

1.4.2 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[6]及日常生活能力指數(Barthel index,BI)[7]。比較2組患者治療前、后臨床效果。NIHSS評分與BI評分由2位副主任醫師職稱神經科醫師檢查判定，二者一致性性檢驗(kappa值=0.874)。

2 結果

2.1 2組患者血管內皮細胞功能比較 與治療前比較，2組患者治療后反應血管內皮細胞功能指標：NO、CGRP、ET和抵抗素水平均有改善，NO、CGRP水平升高，ET和抵抗素下降，且以高壓氧組改善較為顯著(P<0.05)。見表1。

組別高壓氧組治療前治療后對照組治療前治療后NO(mg/L)36．09±11．4884．61±25．64?#35．80±12．7356．41±22．53?CGRP(mg/L)22．82±7．9348．91±11．03?#23．68±8．0136．68±10．47?ET(mg/L)98．36±13．2856．38±9．17?#99．51±11．8269．04±10．48?抵抗素(μg/L)32．84±9．6719．65±6．91?#33．35±8．8927．90±4．83?

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.2 2組患者治療前后血液流變學指標比較 與治療前比較，2組患者治療后血液流變學各項指均明顯改善(P<0.05)。與對照組比較,治療后組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別高壓氧組治療前治療后對照組治療前治療后全血黏度高切(mPa·s)7．19±0．575．45±0．74?#7．74±0．816．36±0．33?全血黏度低切(mPa·s)12．62±1．318．98±1．15?#12．40±1．7110．68±0．68?血漿黏度(mPa·s)1．86±0．181．08±0．22?#1．95±0．191．45±0．04?纖維蛋白原(g/L)4．52±0．643．05±0．51?#3．96±0．443．66±0．37?血細胞比容(%)45．71±8．4640．74±6．87?#46．74±9．6943．84±7．25?血小板聚集率(%)52．67±7．7843．87±5．65?#53．62±8．4748．72±6．62?

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.3 2組患者血清炎性反應因子水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血清CRP、IL-6水平下降，且以高壓氧組下降最為明顯。高壓氧組與對照組比較,治療后組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別CRP(mg/L)治療前治療后IL?6(ng/L)治療前治療后高壓氧組19．58±4．3811．96±4．27?35．89±5．8323．81±7．90?對照組 19．90±3．7515．58±3．80?33．69±6．5829．04±5．48?t值0．3742．6780．4762．649P值0．3320．0050．3250．005

注：與治療前比較,*P<0.05

2.4 2組患者治療前后NIHSS評分及Barthel指數比較 2組患者治療前NIHSS評分及Barthel指數差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者治療后NIHSS評分下降、Barthel指數評分上升；治療后，高壓氧組改善幅度優于對照組，2組患者組內治療前、后及治療后組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后NIHSS評分及Barthel指數比較 n=60，分，

注：與治療前比較,*P<0.05

3 討論

心腦血管疾病是目前影響我國中老年健康的重要疾病之一，成為了我國超越癌癥的第一致死疾病。進展性腦卒中是腦血管疾病的類型，占急性缺血性腦卒中的20%～30%，癥狀發病后72 h內早期因組織壞死加重或者腦缺血進展而導致神經功能惡化，導致較高的死亡率和致殘率，給家庭和社會帶來沉重負擔。關于其發病機制，主要為血流動力學機制和生化機制，感染、發熱、高血糖以及低血壓等都是導致腦卒中進展的危險因素，動脈粥樣硬化起關鍵作用[8]。大動脈粥樣硬化性腦梗死是TOAST分型中最常見的類型，主要指患者有顱內外大動脈粥樣硬化的臨床證據，存在易損斑塊或者狹窄程度≥50%[6]。研究表明，缺血性腦卒中患者血液處于高黏滯狀態，血流速度減慢，脂質和復合糖類積聚，形成斑塊及局部血栓，動脈逐漸狹窄，血管阻塞，或栓子繼續脫落造成新的血管閉塞，導致局部供血不足，腦灌注血流量減少，腦組織缺血缺氧性壞死，使缺血性半暗帶轉化為不可逆損傷；或若斑塊或血栓脫落并散落至腦部血管，增加腦缺血區域[8]。報道顯示，大動脈粥樣硬化性腦卒中患者臨床血液流變學表現為高黏滯、高聚集狀態，纖維蛋白原含量及血細胞比容均明顯高于正常人，使血漿黏度及全血低切、高切增高，紅細胞聚集性增加，血流緩慢，進一步增加腦梗死發生的風險及促進進展[9,10]。

動脈粥樣硬化是進展性卒中的關鍵，而動脈粥樣硬化的發生始于血管內皮細胞功能紊亂。傳統觀點認為血管內皮是血管壁內層單層扁平上皮細胞構成，主要起生理屏障作用。隨著研究的深入，人們逐漸認識到血管內皮不僅是解剖生理結構屏障，還有細胞通透性、調節血管活性物質代謝、血管運動張力及液體平衡，維持正常的血管功能等作用；還是機體重要的內分泌組織，可以分泌多種生物活性物質，如抗凝、抗血小板物質和纖溶蛋白，同時具有抗炎作用。目前臨床研究較多的內皮源血管活性因子主要為收縮因子ET、抵抗素，內皮源性舒張因子CGRP與NO[11,12]，其中起主導作用的是ET及NO。在正常的內皮細胞中，血管舒張因子的生物學效應強于收縮因子，血管處于一定的舒張狀態；而在動脈粥樣硬化病變中，血管內皮依賴性舒張反應減弱甚至消失，并發生于動脈粥樣硬化病變早期，甚至在形態學上無任何可見血管內膜增厚之前，這種結果的出現可能與內皮細胞NO合成分泌減少或(和)ET分泌增加有關。ET是目前發現的體內活性最強的縮血管物質，也是一種強烈的長效促生長因子,可以促進血管平滑肌細胞的增殖，與動脈粥樣硬化的程度和范圍呈正相關[13]。NO是在NOS 催化下形成的血管內皮源舒張因子，能夠擴張血管，調節局部器官血流,抑制血小板在血管內皮黏附和聚集，抗血栓形成，對內皮素起著拮抗作用。當ET和NO之間的平衡被破壞時，ET含量增高，引起動脈痙攣，加重血管內皮損傷，破壞內皮的完整性和內皮的自我修復，促進動脈粥樣硬化的形成，同時作用于血管平滑肌細胞使其增生增厚，進一步加重動脈粥樣硬化的發展；NO水平下降或以非活性形式釋放出來作用于損傷的血管內皮上，信息傳遞功能出現障礙，不能發揮舒張血管、抑制血小板黏附、抗形成血栓等生物學效應從促進動脈粥樣硬化的發生發展[14]。張志琳等[15]對進展性腦卒中患者ET及NO含量變化的研究顯示，進展性腦梗死患者進展性腦梗死患者在入院7 d內血清NO水平明顯高于穩定組(P<0.05)，入院14 d時2組患者血清NO含量均降低，明顯低于正常對照組(P<0.05)；在血漿ET水平方面，發病初期血漿ET水平較正常健康人群明顯升高，并隨病情的發展持續升高，7 d時達高峰；且各時間點均明顯高于穩定組(P<0.05)。提示進展性腦梗死患者的病情惡化的病理生理過程與血漿ET水平的增高、血清NO水平先增高后降低密切相關。研究證實，NO有神經保護和神經毒性的雙重作用，一方面能夠為急性缺血性腦卒中患者提供腦組織保護作用，但其保護時間不足2 h，而過量的NO能夠使細胞內鈣超載,抑制線粒體呼吸，使細胞能量代謝受到較大干擾,能量迅速衰竭，造成神經元死亡，促使腦損傷加重；大量的NO 又會損害內皮細胞造成，導致其釋放ET增多，從而使血管收縮,血黏度增加,血小板聚集,微血栓形成，加重腦組織損傷[14]。當NO含量降低時，血小板將不斷聚集并釋放血管收縮因子引起血管痙攣，導致局部腦血流量下降，加重腦水腫和使缺血范圍擴大，這也是促使病情加重的重要因素。有研究證實，NO由缺血中心區向正常區域遞減，促使半暗帶神經元發生進行性損傷，致半暗帶不斷加入梗死區，使梗死面積擴大[15]。CGRP是一個由37個氨基酸構成的生物活性多肽，是體內最強是舒血管活性肽，具有很強的擴張血管、正性心肌、抑制脂質過氧化作用，且不論是內源性或外源性，都能對損傷的內皮細胞起到一定保護作用。有研究證實，CGRP舒張腦血管的作用并不完全依賴血管皮的完整性，去除內皮細胞其舒張作用依然存在，對粥樣硬化的動脈仍有擴張作用；CGRP對 ET具有生物學拮抗作用，從而抑制縮血管和血管平滑肌細胞增殖，發揮抗動脈粥樣硬化作用；血漿CGRP水平升高能刺激NO釋放，起到抗動脈粥樣硬化作用[13]。此外，細胞內鈣離子超載也是動脈粥樣硬化發生的機制，而CGRP能通過細胞膜超級介導的部分激活鈣-鈉通道而抑制鈣離子內流?？梢奀GRP通過刺激一氧化氮釋放，抑制血管平滑肌細胞增殖，防止細胞內鈣超負荷等干預動脈粥樣硬化形成，與動脈粥樣硬化呈負相關。抵抗素(resistin)是近年來發現的一種脂肪因子，能抑制脂肪細胞形成,調節機體的糖代謝與脂代謝，具有促胰島素抵抗的作用,并具有致炎因子的特征。資料顯示，抵抗素與動脈粥樣硬化具有相關性：(1)引起內皮細胞功能失調：抵抗素能夠提高ET編碼基因啟動子的活性，使ET釋放增多；還能夠增加內皮細胞纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)mRNA的表達及其分泌，誘導內皮的炎癥反應；劑量依賴性地誘發內皮細胞的增殖和遷移，導致內皮功能失調。(2)促血管平滑肌增殖遷移及巨噬細胞的脂質沉積，最終促進其成為泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化的發生與發展。(3)促進炎癥的發生：動脈粥樣硬化是一種慢性亞臨床性炎癥，抵抗素與炎癥關系密切，不僅可以促進炎癥的發生，而且一些炎性因子如TNF-α和IL-6還可以參與抵抗素表達的。抵抗素可以通過促炎作用參與動脈粥樣硬化的病理生理過程。Logistle回歸分析顯示，抵抗素為缺血性腦血管疾病的獨立因索，缺血性腦血管病患者血漿抵抗素水平明顯上升。以上結果證明抵抗素在，動脈粥樣硬化→進展性腦卒中的發病機制中有重要作用。由此可見，在動脈粥樣硬化病變中內皮細胞功能紊亂，血管內皮功能受損，而血管內皮細胞損傷后發生的一系列縮血管與舒血管物質調節失衡，引起血小板黏附、聚集，炎性細胞、單核細胞浸潤，進一步促進動脈粥樣硬化的發生發展。如何穩定血管內皮細胞功能是臨床治療重要目標。

炎性因子如CPR、TNF-α、轉換生長因子-β及白細胞介素-6水平增高與缺血性卒中的發生和發展密切。缺血性腦卒中發生既可能是血清炎性反應因子水平增高的損害結果，也有可能是腦梗死后機體繼發性炎性、反映病情的進展。宋正良[16]研究認為表明，血管內微炎癥反應是動脈粥樣硬化持續進展的關鍵因素，隨著損傷-炎性反應的加重，血清炎性因子水平升高可能是進展性腦卒中發生的重要因素。炎癥因素可以促使已存在的動脈粥樣斑塊不穩定，促發斑塊破裂，引發血栓形成。CRP與IL-6是炎性反應的重要介質，二者參與缺血性腦卒中發生后繼發腦細胞損傷的病理過程。白介素主要介導和調節炎性反應及免疫應答，腦梗死急性期反應以炎性介質IL-6的激活為標志。正常情況下，血清中IL-6含量極微，而腦梗死發病數小時后發生炎性反應和細胞凋亡可刺激膠質細胞釋放IL-6，從而損傷血管內皮、增加血管通透性，破壞血腦屏障，并產生大量自由基，使腦水腫加劇。Vila等[17]研究發現，指出IL-6是腦梗死的獨立損害因子，血清IL-6水平越高，腦梗死體積越大，而與腦梗死發生部位無關。方建等[18]報道，進展性卒中發生后，腦組織中IL-6 表達明顯增高，并在第7天達到高峰，測定IL-6水平對于監測進展性卒中的情況及嚴重程度具有重要意義。CRP主要由IL-6刺激肝臟產生，既是炎癥標志物，同時也是缺血腦卒中的誘發因素，在缺血性卒中，尤其是進展性卒中發生發展過程中起著重要的作用[19]。CRP可激活補體通路，誘導炎性細胞因子產生，結合氧化修飾低密度脂蛋白而誘導泡沫細胞形成，促進血栓、引起動脈粥樣硬化斑塊破裂和缺血性病損惡化；CRP能促進細胞間黏附因子和血管內皮黏附因子的釋放，導致白細胞黏附并穿過內皮層，損害內皮功能，加速動脈硬化。CRP水平的升高借助多種組織因子的表達影響凝血機制，促使斑塊破裂、血栓進一步變大，促使腦卒中的發展。報道顯示，CRP水平與缺血性卒中的嚴重程度密切相關， CRP水平與NIHSS評分呈正相關，與BI指呈顯著負相關[20，21]。上官穩[22]報道顯示，進展性腦卒中，其發病后第1、3、7、14天外周血IL-6、CRP水平明顯高于無進展者(P<0．05)，第14天與正常對照組比較差異無統計學意義(P>0．05)，與王平[23]報道一致。由此可見，急性腦梗死患者血清IL-6、CRP增高與進展性腦卒中密切相關，，監測血清IL-6、CRP水平對于監測疾病活動情況及嚴重程度等具有重要意義，同時有效抑制患者體內炎性反應水平以及保護血管內皮細胞功能有助于阻止進展性腦卒中病情進展。

高壓氧治療是指在高壓(超過常壓)的環境下,讓患者吸入純氧或高濃度氧以治療缺氧性相關疾患的方法。治療機制：(1)在高壓環境下通過提高患者肺泡氧分壓，加大血氧含量，提高組織含氧量，增加組織毛細血管內氧彌散能力，改善缺血區組織灌注，增加腦后循環及缺血區的血流量，減少腦梗死壞死區周圍缺血半暗帶繼發性腦細胞損傷增加；(2)降低血黏度，促進血栓吸收，抗炎抗應激反應，抗自由基作用等，最終減輕腦組織的損傷,迅速改善腦部缺血缺氧的供血,恢復該區的神經功能。但既往研究主要集中在缺血性腦卒中穩定期后的神經康復治療，認為高壓氧能夠提供足夠的氧氣到缺血缺氧腦組織，減少缺血區，加快微循環血流速度，促進側枝循環建立，有利于改善組損傷腦組織缺氧狀況，對凋亡的大腦神經細胞有明顯的修復作用，對腦卒中后認知功能障礙、運動功能障礙及吞咽功能障礙均有促進作用[24]，但對于缺血性腦卒中急性進展期治療尚缺乏研究。本研究結果顯示，高壓氧治療可顯著降低缺血性腦卒中急性進展期患者腦組織損傷缺血程度，減少神經功能缺損程度評分，增加日常生活能力評分，研究證明高壓氧治療對于進展性腦卒中具有顯著臨床療效。本研究發現與治療前比較，2組患者治療后血液流變學指標、血管內皮細胞功能指標：NO、CGRP、ET和抵抗素水平及血清炎性反應因子水平均有改善，表現NO、CGRP水平升高，ET和抵抗素及血清CRP、IL-6水平下降，且以高壓氧組改善較為顯著。與對照組比較,治療后2組組間差異有統計學意義(P<0.05)。血液粘度增高，血管內皮細胞功能失衡以及血清炎性反應增加是缺血性腦卒中病情進展的機制之一。高壓氧治療可以通過降低血黏度，促進血栓吸收，調節血管內皮細胞功能平衡以及下調體內炎性反應來起到治療作用。近年來,也有基礎實驗表明高壓氧治療對于兔頸內動脈和基底動脈內皮細胞凋亡相關基因的表達具有一定影響[13],進展性腦卒中發生是否存在該因素影響,有待進一步研究深入。

綜上所述，高壓氧可以改善進展性腦卒中患者臨床神經功能缺損評分，提高日常生活能力，提高臨床療效。分析其機制可能與高壓氧治療改善進展性腦卒中患者血清中NO、CGRP、ET和抵抗素的代謝失衡，降低血清炎性反應水平，穩定血管內皮細胞功能及下調血清炎性反應水平機制有關,是治療進展性腦卒中一種有效的物理療法。

1 楊磊,胡文立.應該規范進展性卒中的定義.中華神經科雜志,2011,44:292-295.

2 周秀華，馬冬巖.高壓氧對慢性充血性心力衰竭患者血循環內皮細胞及腦鈉素的影響.北華大學學報,2006,7:243-244.

3 張彬,胡浩.進展性卒中研究現狀分析.中國中西醫結合急救雜志,2012,19:255-257.

4 吳楊,王水平,程晉成,等.高壓氧治療對急性腦梗死患者血清C發應蛋白和白細胞介素-6含量的影響及療效觀察.中華航海與高氣壓醫學雜志,2013,20:12-14.

5 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010.中國全科醫學,2011,14:4013-4017.

6 中華神經科學會.腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準．中華神經科雜志，1996，29：381-383．

7 周維金,孫啟良主編.癱瘓康復評定手冊.第1版.北京:人民衛生出版社,2006.45-51.

8 高卓,朱峰,田國萍.進展性腦卒中相關因素臨床分析.中國醫藥導報,2011,8:159-160.

9 LiR Y,Cao ZG,Li Y,et al.Increased whole blood viscosity is associated with silent cerebral infarction.Clin Hemorheol Microcirc,2015:59:301-307.

10 Murphy SA，Cannon CP，Wiviott SD，et al.Reduction in recurrent cardiovascular events with intensive lipid-lowering statin therapy compared with moderate lipid-lowering statin therapy after acute coronary syndromes from the PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Th.J Am Coll Cardiol，2009，54：2358-2362．

11 鄭金鋒.內皮素與動脈粥樣硬化關系的研究進展.實用醫藥雜志,2001,18:477-478.

12 吳翊馨,張海平,蘇勝林.不同強度有氧運動對動脈粥樣硬化大鼠血漿ET-1、NO濃度的影響.中國老年學,2014，34:1568-1569.

13 Dávalos A，Toni D，Weim F，et al．Neurological deterioration in acute ischemic stroke:potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study (ECASS) I.(ECASS)I.Stroke，1999，30：2631-2636.

14 潘登.NO與缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性探討.中國現代藥物應用,2014,8:25-26.

15 張志琳,霍紅梅,王運良,等.進展性腦卒中患者內皮素、一氧化氮含量的變化.中國實用神經疾病雜志,2004,7:8-9.

16 宋正良.進展性腦卒中危險因素及發病機制研究概況.現代中西醫結合雜志,2014,23:3528-3529.

17 Vila N，Castillo J，Dávalos A，et al.Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke．Stroke，2003，31：2325-2329．

18 方建,陳文武.進展性缺血性腦卒中患者血清TNF-α和IL-6水平變化及依達拉奉對其的影響.中國醫師進修雜志,2009,32:13-14.

19 Di Napoli M，Schwaninger M，Cappelli R，et al.Evaluation of C-reactive protein measurement for assessing the risk and prognosis in ischemic stroke:a statement for health care professionals from the CRP Pooling Project members.Stroke，2005，36：1316-1329.

20 曹紅，孫長凱，趙杰，等.血清c-反應蛋白水平與腦梗死病情及預后的關系．臨床神經病學雜志，2005，18：422．

21 田英,張梅,劉翠萍,等.缺血性腦卒中患者CRP變化和臨床意義研究.河北醫藥,2012,34:337-338.

22 上官穩.進展性缺血性腦卒中患者血清IL-6和C-反應蛋白水平的變化及臨床意義.中國臨床新醫學,2012,5:427-430.

23 王平.血清CRP、IL-6、MMP-9與進展性卒中發病機制相關關系研究.世界最新醫學信息文摘:電子版,2013,13:182-183.

24 王紅艷,戚肪,胥向紅,等.高壓氧聯合鹽酸法舒地爾治療急性進展性腦梗死臨床療效觀察.中國醫科大學學報,2011,40:938-940.

R 742.82

A

1002-7386(2017)21-3248-05

2017-05-18)

項目來源：河北省科學技術研究與發展支撐計劃項目(編號：20160463)

063000 河北省唐山市豐南區醫院內五科(萬玉艷)；河北省唐山工人醫院神經內科(黎云)