益坤抑痛平治療子宮腺肌病痛經的療效及安全性評價

楊 舫，帕里扎提，王 清

（中日友好醫院 中醫婦科，北京 100029）

益坤抑痛平治療子宮腺肌病痛經的療效及安全性評價

楊 舫，帕里扎提，王 清★

（中日友好醫院 中醫婦科，北京 100029）

目的：前瞻性隨機對照研究益坤抑痛平治療子宮腺肌病痛經的臨床療效及安全性評價。方法：選取2013年7月～2014年12月我院門診子宮腺肌病痛經患者68例，將其按照隨機數字表法分為益坤抑痛平治療組34例和安慰劑對照組34例，每組自月經干凈開始服“益坤抑痛平”顆粒，1袋/次，3次/d，經期停止服藥。2組均治療3個月經周期。觀察治療前后痛經VAS評分和中醫證候、子宮體積大小及血清CA125含量的變化。結果：治療后2組經過COX量表評分，與對照組相比，治療組能顯著縮短經行時下腹疼痛持續時間及其伴隨癥狀發作的時間（P＜0.05），治療組能顯著緩解經行下腹疼痛程度及伴隨癥狀程度（P＜0.05）；且治療組療后的中醫證候積分顯著低于對照組；治療組與對照組治療前后子宮大小、血清CA125值均無顯著變化（均P＞0.05）。治療組在用藥期間未發現明顯不良反應，治療前后血常規、尿常規、肝腎功檢查均未見異常。結論：“益坤抑痛平”顆粒可明顯緩解子宮腺肌病患者痛經的程度及持續時間，改善其中醫證候；對改善子宮腺肌病患者的子宮大小及降低血清CA125值無明顯作用；治療過程中無明顯不良反應。

子宮腺肌病；痛經；益坤抑痛平；安慰劑

Author’s addressDepartment of TCM Gynecology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

子宮腺肌病是指具有生長功能的子宮內膜腺體和間質在多種致病因素的作用下侵入子宮肌層而引起的良性病變[1]。痛經是子宮腺肌病（adenomyosis，AM）常見的臨床表現之一，嚴重影響了患者的日常生活和工作。子宮腺肌病的疼痛治療及其機制的研究在臨床上越來越受到重視。近年來不少中醫藥文獻顯示中藥療效，但多數研究未設立對照，且疼痛本身緩解存在安慰劑效應。“益坤抑痛平”作為許潤三教授治療子宮腺肌病經驗方，在長期臨床應用中發現對緩解AM導致的痛經有良好的療效，因此本課題旨在以益坤抑痛平與安慰劑對照，通過隨機對照臨床觀察以證實“益坤抑痛平”緩解AM痛經的臨床確切療效及其安全性評價。

l 對象與方法

1.1 臨床資料

采用隨機雙盲雙模擬安慰劑對照臨床試驗。選取2013年7月～2014年12月，在我院中醫婦科門診就診的子宮腺肌病痛經患者。診斷標準：符合中西醫診斷標準、疾病程度分級、試驗病例標準、療效評定標準均參照2002年中華人民共和國衛生部頒發的《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中“中藥新藥治療痛經的臨床指導原則”、羅頌平主編的《中醫婦科學》[3]及豐有吉主編全國高等醫學院校教材《婦產科學》[1]制定。中醫辨證診斷標準符合腎虛血瘀型：①經前后少腹、腰骶部、肛門有不適或下墜刺痛，逐漸加劇，②非經期的下腹部墜痛、肛門下墜、性交痛，可在經期加重；伴隨腰膝酸軟、足跟痛、頭暈、失眠、倦怠、乏力、夜尿頻、舌質黯淡，或舌體瘀斑、瘀點、脈沉細或者脈沉澀。

排除標準：合并有子宮肌瘤、盆腔感染、盆腔惡性腫瘤等婦科疾病；單個腺肌瘤直徑＞5cm；合并心腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重疾病，精神病；服用西藥或者中藥治療停藥＜3個月或服用其他激素類藥物；對本藥過敏；不符合納入標準、未按規定用藥、無法判斷療效或資料不全等影響療效及安全性判斷。該方案經我院倫理委員會批準，經知情同意后，篩選合格患者進入隨機化試驗。

1.2 試驗方法

1.2.1 藥物

益坤抑痛平顆粒 （中日友好醫院藥學部制）：急性子、三七粉、首烏等組成。對照組安慰劑（中日友好醫院藥學部制）：外包裝及顆粒、味道與益坤抑痛平顆粒相近，不含中藥成分，僅為面精和苦味劑。

1.2.2 分組與給藥

分組采用隨機數字表法，將確診后入選的病例按照1：1比例，隨機分為2組：“益坤抑痛平”治療組和“安慰劑”對照組。用藥方法：2組自月經干凈開始服藥，1袋/次，3次/d，經期停止服藥。2組患者在經行腹痛不能忍受或VAS評分≥6cm時給予布洛芬緩釋片并在CRF表中詳細記錄。療程為12周（經期停藥）。

1.3 主要觀察指標

痛經積分評分采用國際常用的視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）[4]評定痛經腹痛的疼痛程度。痛經癥狀評分標準參照COX DJ[5]制定的COX痛經癥狀量表（the Cox menstrual symptom scale，CMSS）進行痛經臨床癥狀評分。中醫證候評分：依據2002年中華人民共和國衛生部頒發的《中藥新藥臨床研究指導原則》，并根據中醫證候積分判定病情。檢測CA125值空腹抽取靜脈血，測定方法為免疫化學發光法。盆腔B超測量子宮大小：月經干凈后3～7d行盆腔B超檢查，測定子宮的長徑、前后徑和橫徑（mm），將3個徑測量值相加為子宮大小。安全性指標：生命體征、血常規、尿常規、肝功能（ALT、AST、GGT）、腎功能（BUN、CR）、不良事件觀察與記錄。療效判定標準癥狀、體征：治療前后對痛經及中醫證候癥狀等各評分1次，評分標準參考文獻[6]。

1.4 統計學方法

采用 EPI INFO6.0、SPSS17.0 軟件進行統計學分析。計數資料比較用χ2檢驗或精確概率法。計量資料先進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，滿足要求者兩樣本均數比較用t檢驗、自身前后比較用配對t檢驗；未滿足要求者兩樣本均數比用Wilcoxon秩和檢驗，自身先后比較用Wilcoxon配對秩和檢驗。

2 結果

2.1 臨床資料及分組

共入選病例68例，其中治療組34例，對照組34例。隨訪脫失病例7例，最后納入統計治療組31例，對照組30例。治療組：年齡23～45歲，平均年齡 37.20±6.94 歲；病程 12 個月～300 個月，平均66.50±13.22 個月；病情程度： 輕度 4 例，中度 10例，重度 17 例，VAS 評分 87.00±15.57；痛經（COX量表評分）24.27±4.42。 對照組年齡 24～45 歲，平均 38.73±5.69 歲； 病程 6 月～240 月， 平均病程70.87±11.27 個月；病情程度：輕度 7 例、中度 11例、重度 12 例；VAS 評分 79.67±19.12；痛經（COX量表評分）25.87±4.95。 2 組患者在年齡、病程、病情程度、VAS評分、COX量表評分等方面比較無顯著性差異（均 P＞0.05），具有可比性。

2.2 療效評價結果

2.2.1 治療前后痛經VAS評分評價

表1示，治療12周后，治療組和對照組的VAS 評分較治療前相比顯著下降 （P＜0.05，P＜0.01）。與對照組相比，治療組療后的VAS評分下降明顯（P＜0.01）。

2.2.2 治療前后COX痛經癥狀量表評價

表2示，治療12周后，治療組患者痛經癥狀頻率CMSS評分表各項目有下降的趨勢。痛經的主要癥狀小腹疼痛，治療后與治療前比較出現了顯著差異（P＜0.01）。在治療 12 周后，痛經癥狀頻率（持續時間）各項目與療前相比，除面紅以外，其余癥狀均出現了顯著差異（P＜0.01）。

表1 2組患者治療前后痛經VAS評分比較

治療12周后，治療組患者痛經癥狀嚴重程度各條目與治療前相比均有下降趨勢。經t檢驗分析，經12周中藥治療后經行小腹部疼痛癥狀及痛經癥狀嚴重程度各項目積分與治療前相比均存在顯著性差異（P＜0.01）。對照組患者在口服安慰劑治療12周后，痛經癥狀嚴重程度與治療前相比，除抑郁癥狀較治療前相比，較治療前有所緩解（P＜0.05）；其余各項與治療前相比，癥狀嚴重程度與療前無明顯變化（P＞0.05）。

表3示，與對照組相比，治療組能明顯緩解經行時下腹疼痛程度及各項癥狀總積分的嚴重程度（P＜0.01）。

2.2.3 治療前后中醫證候療效及積分評價

表4示，治療12周后，治療組治愈4例、顯效19例、有效6例、無效2例，總有率 93.55%；對照組治愈0例、顯效2例、有效8例、無效20例，總有效率33.3%。治療后，治療組的中醫證候改善情況顯著優于對照組（P＜0.01）。

表2 治療組和對照組痛經癥狀頻率（持續時間）各條目治療前后積分比較

表3 2組患者治療前后痛經程度和評分比較

表4 2組患者中醫證候療效比較 n（%）

治療12周后，治療組和對照組中醫證候積分（4.83 ±3.87，16.13 ±7.34） 與 治 療 前 （22.53 ±7.08，21.90±8.09）相比均顯著下降（均 P＜0.01）。與對照組相比，治療組療后中醫證候積分顯著下降（P＜0.01）。

2.2.4 治療前后子宮大小評價

治療12周后，治療組與對照組治療前后的子宮大小均無明顯變化（P＞0.05）。表明益坤抑痛平在對縮小子宮腺肌病子宮大小方面無明顯作用。

2.2.5 治療前后CA125值評價

治療12周后，治療組與對照組在治療前后的CA125 值均無明顯變化（P＞0.05）。 表明益坤抑痛平在降低CA125方面，無明顯作用。

2.3 安全性評價

治療組用藥期間未發現明顯的不良反應，治療前后血常規，尿常規，肝功能（ALT、AST），腎功能（BUN、Cr）檢查均未見異常。

3 討論

進行性加重的痛經是子宮腺肌病最常見的癥狀之一，子宮腺肌病因其特殊的病理機制，很難被根治。許潤三教授根據文獻、結合個人經驗，認為腎虛血瘀為子宮腺肌病根本病機，選方用藥結合張仲景對血瘀證善用蟲類藥物、利水活血藥物來達到活血止痛，同時精選育齡婦女必選婦科常用補腎益氣藥物，經過十年來的不斷實踐，精簡處方，創制出治療子宮腺肌病經典藥方 “益坤抑痛平”。藥物組成從最早的12味減至如今的7味，藥名從“抑痛平”更名為“益坤內異丸”到現在定名為“益坤抑痛平”。該方既有活血、破瘀、止痛之水蛭、三七粉及急性子，又有活血利水的澤蘭。此外方中首烏、生芪補腎養陰血，不僅為腎氣虛病機而設，同時其用意在于避免該病長期服用破血化瘀藥物損傷氣血的弊病。苦寒入下焦的黃柏選用為仿張仲景溫補制方選用活血清熱大黃之意平衡陰陽，而黃柏藥理機制中有消炎的功用，可改善子宮腺肌病患者病變局部炎癥變化[11]。

本研究采用安慰劑隨機對照方法，結果表明利用VAS評分及COX評分均顯示益坤抑痛平對于緩解子宮腺肌病痛經與安慰劑對照組相比有明顯療效，同時該藥對緩解子宮腺肌病患者中醫各證候亦有明顯療效。而在減緩子宮腺肌病患者子宮體積大小及降低CA125方面無明顯的作用。同時安全性指標顯示益坤抑痛平有很好的安全性。

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The protective effect and safety evaluation of"Yi Kun Yi Tong Ping"in the treatment of dysmenorrhea caused by adenomyosis

YANG Fang，Palizati，WANG Qing//Journal of China-Japan Friendship Hospital，31（4）：214-217

Objective：To observe the protective effect and safety of “Yi Kun Yi Tong Ping”in the treatment of dysmenorrhea caused by adenomyosis （AM，andkidney deficiency and blood stasis syndrome as the traditional Chinese Medical diagnosis）by a prospective case control study.Methods：Sixty-eight patients of dysmenorrhea caused by AM were selected from our clinic during July 2013-Dec.2014.They were divided into treatment group （TG，taking Yi Kun Yi Tong Ping orally after menstration and stop during menstraion for 3 menstrual cycles）and control group （CG，taking placebo instead），according to the random number table method.There were 34 cases in each group.The VAS scores for dysmenorrhea，the symptoms and signs according to traditional Chinese Medicine Theory，the changes of volumes of uterine size and levels of serum CA125 were observed and analyzed.Results：The VAS scores，the COX scores，the syndrome integral of the TG after treatment was significantly lower than those of the CG （P＜0.05）.There were no differences between the two groups on the changes of uterine size，and the levels of serum CA125 （P＞0.05）.No obvious adverse effects were found during the treatment in both groups.Conclusion：“Yi Kun Yi Tong Ping”Granule can obviously relieve dysmenorrhea by its degree and duration，and also can significantly improve the symptoms of patients with AM.There is no obvious adverse effects of “Yi Kun Yi Tong Ping” during the treatment process.

adenomyosis；dysmenorrhea；Yi Kun Yi Tong Ping；placebo

R271.19

A

1001-0025（2017）04-0214-04

doi∶10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.004

中日友好醫院院級課題。

* 本文通訊作者。

楊 舫（1981-），女，主治醫師，醫學博士。

2017-01-11

2017-03-30