p53基因codon72多態性與亞洲人群前列腺癌發病風險的Meta分析

張萬生，郭彬彬，于 航，騰 飛，王立國

(吉林醫藥學院附屬醫院泌尿外科，吉林 132013)

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

循證醫學doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.032

p53基因codon72多態性與亞洲人群前列腺癌發病風險的Meta分析

張萬生，郭彬彬，于 航，騰 飛，王立國△

(吉林醫藥學院附屬醫院泌尿外科，吉林 132013)

目的利用Meta分析的方法系統評價p53基因codon72多態性與亞洲人群前列腺癌發病風險的關系。方法檢索PubMed、Medline、Ovid、萬方和CNKI數據庫，篩查p53基因codon72多態性位點與亞洲人群前列腺癌易感性關聯的病例-對照研究。采用Stata 12.0軟件對獲得的各項研究數據進行統計分析，并評估數據的可靠性和統計文獻的發表偏倚等。結果Meta分析顯示，p53基因codon72多態性與亞洲人群前列腺癌發病風險無明顯相關性。對對照組來源進行亞組分析結果顯示，基于醫院來源的亞組，codon72多態性在Pvs. A[OR=0.680,95%CI(0.546,0.847),P=0.001]、PPvs. AA[OR=0.409,95%CI(0.260,0.645),P=0.000]、PA+PPvs. AA[OR=0.513,95%CI(0.350,0.749),P=0.001]等模型中均能顯著降低亞洲人群的前列腺癌易感性。然而，在對照組來源基于普通人群的亞組中，codon72多態性位點在PAvs. AA[OR=1.664,95%CI(1.272,2.177),P=0.000]和PA+PPvs. AA[OR=1.314,95%CI(1.020,1.693),P=0.003 6]的基因型中卻增加了亞洲人群前列腺癌發生的危險性。根據是否符合HWE平衡進行了亞組分析，結果發現，在不符合HWE平衡的亞組中，p53基因codon72多態性在PPvs. AA[OR=0.251,95%CI(0.135,0.467),P=0.000]和PA+PPvs. AA[OR=0.564,95%CI(0.330,0.964),P=0.036]的基因型中是降低亞洲人群前列腺癌易感性的一個保護因素。結論p53基因codon72多態性與亞洲人群前列腺癌易感性無關。

前列腺腫瘤；p53基因；codon72；多態性

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性泌尿生殖系統中最為常見的惡性腫瘤。在美國，前列腺癌發病率位居所有男性惡性腫瘤首位，占男性腫瘤新發病例的25%。統計指出，僅2009年，美國新診斷的PC病例就高達19 000例，累計死亡病例27 000例[1]。至今，我國前列腺癌的發病率仍遠遠低于歐美等發達國家，但是隨著社會老齡化進展、飲食結構及生活方式改變以及當前疾病診斷水平的不斷提高，我國前列腺癌患者臨床診斷率不斷上升，然而，關于該疾病的病因目前尚未明確。近年來，研究指出基因等遺傳因素在前列腺癌的發病機制中起到了重要作用[2-3]。

p53是一種抑癌基因，在細胞生長調節、分裂及凋亡中起著至關重要的作用[4]。該基因位于17p13上，其突變是人類所有癌癥類型中最為常見的一種[5]。除體細胞突變外，野生型p53基因多態性也可以改變該基因的功能。在普通人群中，與腫瘤發生、發展相關最為密切的多態性是p53基因密碼子72所編碼的精氨酸(CGC)被脯氨酸(CCC)取代[6]。這種氨基酸序列的變化，可以影響p53蛋白與靶基因反應元件結合的能力，或改變p53蛋白的穩定性及該基因與其他蛋白的相互作用[7]。這種改變可以促進腫瘤的發生發展，導致腫瘤患者預后不良[8]。

在過去的幾十年間，有大量的研究探討了p53基因codon72多態性與各種腫瘤易感性的關聯，包括肺癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌等。然而，這些研究結論卻不盡相同。這主要歸因于單個研究所納入人群不同、納入病例的標準及各自研究規模等的差異。本Meta分析擬綜合以往發表的所有有關亞洲人群前列腺癌易感性文獻來進一步明確p53基因codon72多態性位點與亞洲人群前列腺癌易感性的關聯。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)已經公開發表的研究，內容涉及p53基因codon72多態性的基因型頻率與亞洲人群前列腺癌的獨立病例-對照研究；(2)病例組和對照組診斷明確，統計方法得當，數據明確，有綜合統計指標；(3)各文獻研究方法類似；(4)同一研究機構針對同一人群進行研究分析的文獻，選擇最近發表或者樣本量最大的1篇文獻作為研究對象。

1.2剔除標準 (1)原始文獻的內容未涉及p53基因codon72多態性的研究；(2)重復報道的病例-對照研究；(3)資料提供不完整，在與原文作者聯系后未取得補充數據的研究。

1.3檢索策略 采用p53、polymorphism、mutation、variant、genotype、prostate cancer、prostate tumor、prostate carcinoma、prostate neoplasm等作為英文關鍵詞，使用PubMed、Medline和Ovid對與關鍵詞相關的文獻進行檢索，使用p53、前列腺癌、前列腺腫瘤等為中文檢索詞，在CNKI和萬方數據庫上進行檢索。對所檢索到的全文進行評價，分析其中是否含有研究p53 codon72多態性與亞洲人群前列腺癌易感性的關系的相關信息。

1.4資料提取 由2位研究者分別進行數據提取。并按照納入和排除標準逐一篩選，最終納入7篇符合條件的文獻，共有病例1 068例，對照1 187例。

1.5統計學處理 采用Stata 12.0軟件進行分析。計數資料采用比數比(odd ratio，OR)和95%可置信區間(confidence interval，95%CI)表達。(1)異質性的檢驗：數據合并前先進行異質性分析。采用Q檢驗和I2檢驗，若P>0.05或I2<50%提示各研究間不存在異質性或者異質性較小，計算采用固定效應模型分析，反之，則采用隨機效應模型。(2)H-W 遺傳平衡檢驗。(3)偏倚的評價：以漏斗圖的對稱性及寬度范圍來評價。

2 結 果

2.1納入文獻的基本特征 文獻篩選流程見圖1。初檢獲得相關文獻75篇，閱讀標題、摘要和全文，根據文獻納入和剔除標準，最終納入符合要求的文獻7篇。試驗設計均為病例-對照研究，但是僅有一項研究對照組的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。全部文獻來自于亞洲人群研究[9-15]，包括1 068例病例組和1 187例對照人群。所有納入研究均采用限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應技術(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)；有5項研究對照組來源為普通人群，其余2項研究對照組來源為醫院人群，見表1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

HWE：哈迪溫伯格平衡；HB:基于醫院的；PB:基于人群的。

表2 p53 codon72位密碼子與亞洲人群前列腺癌易感性關系的Meta分析結果

續表2 p53 codon72位密碼子與亞洲人群前列腺癌易感性關系的Meta分析結果

PH:異質性P值；PZ：顯著性P值；Y：符合HWE平衡；N：不符合HWE平衡

2.2Meta分析結果 Meta分析的結果詳見表2。納入文獻的結果在Pvs. A、PPvs. AA、PAvs. AA、PA+PPvs. AA、PPvs. PA+AA基因型的比較模型中均存在明顯異質性。各基因分型結果顯示，p53基因codon72多態性與亞洲人群前列腺癌易感性無關。對對照組來源進行亞組分析結果顯示，基于醫院的亞組中，p53基因codon72多態性在Pvs. A、PPvs. AA、PA+PPvs. AA基因型的比較模型中均能顯著地降低前列腺癌的發生。然而，在對照組來源基于人群的亞組中，p53基因codon72多態性在PAvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中卻增加了前列腺癌發生的危險性。根據是否符合HWE平衡進行了亞組分析，結果得出，在不符合HWE平衡的亞組中，p53基因codon72多態性在PPvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中是降低前列腺癌易感性的一個保護因素(圖2、表2)。

圖2 p53基因codon72多態性在基于醫院的亞組中與亞洲人群前列腺癌易感性的關聯(P vs. A)

圖3 p53基因codon72位點與前列腺癌易感性關系漏斗圖(P vs. A)

2.3敏感性分析和發表偏倚 本研究采用逐一排除單個研究進行敏感性分析，提示合并的OR值未見明顯改變，提示Meta分析結果穩定可靠。漏斗圖基本對稱，Egger′s檢驗也顯示無明顯發表偏倚，提示納入的研究具有良好較好的代表性，見圖3。

3 討 論

p53定位于17p13.1，有11個外顯子和10個內含子，產物相對分子質量為53×103[16]。正常p53基因的生物學功能如同基因組衛士，能夠在G1期檢測DNA的損傷點，監視細胞基因組是否具有完整性。一旦DNA有損傷，p53基因將阻止DNA復制，修復損傷的DNA；如果修復成功，DNA繼續復制；如果修復失敗，p53基因則引發細胞凋亡。p53基因突變最常見于p53基因第4外顯子上p53基因codon72位點。有研究表明p53基因codon72位點堿基C>G的突變能夠導致編碼的氨基酸脯氨酸轉變為精氨酸，從而使得p53表達下降，肺癌、胃癌等癌癥的易感性增加[17-18]。

前列腺癌作為全球性癌癥相關死亡的主要原因，其發生發展的分子機制尚不清楚[19]。孫衍增等[20]運用免疫組織化學技術對30例前列腺癌和20例良性前列腺增生組織中p53蛋白和PCNA進行檢測發現，p53蛋白在前列腺癌中的陽性率為63.3%，表明在人類前列腺癌的發生過程中，p53基因突變是一個重要的遺傳學事件。目前的研究中，已有Meta分析報道證實有Arg等位基因的白種人有易患前列腺癌的風險。然而尚無統一明確的數據顯示亞洲人群中p53 codon72基因多態性與前列腺癌的關系。現有關于p53基因codon72多態性與前列腺癌易感性的研究尚存在爭議與不一致性。Zhang等[21]研究認為p53基因codon72多態性與前列腺癌的發生無關聯[AAvs. PP:OR=0.88;95%CI(0.62,1.25);PA+PPvs. AA:OR=1.05,95%CI(0.78,1.43);PPvs. PA+AA:OR=0.85,95%CI(0.67,1.06)]。然而Babaei等[22]研究表明p53基因codon72多態性明顯增加了患前列腺癌的風險[OR=6.8,95%CI(1.8,25.1),P=0.005]。Khan等[15]也證實了p53 codon72多態性與前列腺癌的發生有關。Sun等[23]研究發現p53基因codon72位點亦與前列腺癌的發生和進展顯著相關。因此，本文對近年來基于亞洲人群的5篇有關p53基因codon72多態性與前列腺癌關系的病例-對照研究進行Meta分析，以系統地求證二者之間的關聯。本Meta分析表明，在總體分析中，p53基因codon72多態性與亞洲人群前列腺癌易感性無關。考慮到相同的基因多態性在不同對照組來源可能在前列腺癌易感性中起不同的作用。因此，對對照組來源進行亞組分析結果顯示，基于醫院的亞組中，p53基因codon72多態性在Pvs. A、PPvs. AA、PA+PPvs. AA基因型的比較模型中均能顯著地降低前列腺癌的發生。而在對照組來源基于人群的亞組中，p53基因codon72多態性在PAvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中卻能增加前列腺癌的易感性。這表明對照組來源的不同可能是導致p53基因codon72多態性位點各基因型明顯異質性的一個重要原因。正如預期，當對對照組來源分為基于醫院和基于人群兩組進行分析后，異質性顯著降低。

Meta分析是對原始文獻研究結果的統計合成，因此其結果易受到發表偏倚、查詢偏倚、混雜因素的影響。由于本研究的條件限制，只能收集到已發表文獻和本課題組的研究數據，導致納入病例和對照組的數目小，可能對分析結果有一定影響。因為前列腺癌是一系列環境和基因以及基因與基因相互作用的結果，原始數據的缺乏，導致不能分析基因與基因相互作用及基因與環境之間的相互作用，對最后的結果也會產生一定的影響。因此需要在更大樣本不同人群中進行更廣泛的研究及多基因多位點同時研究，結合更詳細的環境暴露資料，才能獲得更準確的結論。

總而言之，本研究認為p53基因codon72多態性位點與亞洲人群前列腺癌易感性無相關性，需要未來更多合理設計的大型研究進一步論證該結論。

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Ametaanalysisofp53genecodon72polymorphismandonsetriskofprostatecanceramongAsianpopulation

ZhangWansheng，GuoBinbin，YuHang，TengFei，WangLiguo△

(DepartmentofUrologySurgery,AffiliatedHospitalofJinlinMedicalCollege,Jilin,Jilin132013,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the relationship between p53 gene codon72 polymorphism and onset risk of prostate cancer (PCa) among Asian population by meta -analysis.MethodsThe databases of PubMed,Medline,Ovid,Wanfang and CNKI were retrieved for screening the case control trials on the relationship between p53 gene codon72 polymorphism and onset risk of PCa among Asian population.The obtained data were statistically analyzed by using the Stata 12.0 software,moreover the data reliability and publication bias of statistical literature were evaluated.ResultsThe meta analysis showed that the p53 gene codon72 polymorphism had no obvious correlation with PCa onset risk in Asian population.The subgroup analysis results on the control source showed the coden72 polymorphism in Pvs. A,PPvs. AA,PA+PPvs. AA models based on the hospital source subgroup could significantly decrease the Pca susceptibility among Asian population[Pvs. A:OR= 0.680,95%CI(0.546,0.847),P=0.001;PPvs. AA:OR=0.409,95%CI(0.260,0.645),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=0.513,95%CI(0.350,0.749),P=0.001],whereas the codon 72 polymorphism in PAvs. AA and PA+PPvs. AA genotypes in the control source subgroup based on the common population increased the PCa onset risk among Asian population [PAvs. AA:OR=1.664,95%CI(1.272，2.177),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=1.314,95%CI(1.020，1.693),P=0.003 6].The subgroup analysis was conducted according to whether conforming to the HWE equilibrium,the results showed p53 gene codon 72 polymorphosm was a protective factor for decreasing PCa susceptibility among Asian population in the subgroup unconforming to the HWE equilibrium [PPvs. AA:OR=0.251,95%CI(0.135,0.467),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=0.564,95%CI=(0.330,0.964),P=0.036].Conclusionp53 gene codon72 polymorphism has no relation with PCa susceptibility among Asian population.

prostate neoplasms;p53 gene;codon72;polymorphism

R697+3

A

1671-8348(2017)25-3556-04

年份種族基因分型方法對照組來源腫瘤類型病例組GGGCCC對照組GGGCCCP(HWE)Suzuki等[9]2003亞洲PCR?RFLPHBPC204648757410．029Huang等[10]2004亞洲PCR?RFLPHBPC66924254109840．102Wu等[11]2004亞洲PCR?RFLPPBPC2061113053430．093Hirata等[12]2007亞洲PCR?RFLPPBPC2289562680610．978Hirata等[13]2009亞洲PCR?RFLPPBPC2075452680610．978Chen等[14]2010亞洲PCR?RFLPPBPC411293986140420．227Khan等[15]2014亞洲PCR?RFLPPBPC27101181628630．000

2016-12-08

2017-06-23)

作者簡介：張萬生(1981-)，碩士，主治醫師，主要從事前列腺癌的基礎研究。

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，E-mail:urolancet@sina.com。