二甲雙胍對2型糖尿病患者血清維生素B12水平影響的Meta分析

黃河花，劉 瑛，趙豫梅，李會芳，劉偉軍，宋滇平△

(1.云南省曲靖市第一人民醫院內分泌代謝科 655000；2.云南省大理市第一人民醫院內分泌科 671000；3.昆明醫科大學第一附屬醫院內分泌二科，昆明 650032)

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

循證醫學doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.031

二甲雙胍對2型糖尿病患者血清維生素B12水平影響的Meta分析

黃河花1，劉 瑛2，趙豫梅3，李會芳3，劉偉軍3，宋滇平3△

(1.云南省曲靖市第一人民醫院內分泌代謝科 655000；2.云南省大理市第一人民醫院內分泌科 671000；3.昆明醫科大學第一附屬醫院內分泌二科，昆明 650032)

目的系統評價二甲雙胍對2型糖尿病患者血清維生素B12、葉酸及同型半胱氨酸水平的影響。方法計算機檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP和萬方數據庫，搜集二甲雙胍與2型糖尿病患者血清維生素B12水平相關的隨機對照試驗(RCT)。由2位研究者獨立篩選文獻、評價納入研究的偏倚風險、提取數據。采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果共納入5個RCT，二甲雙胍組血清維生素B12水平較安慰劑組明顯降低[MD=-55.86，95%CI(-86.89,-24.84)，P=0.000 4]；亞組分析顯示血清維生素B12水平與糖尿病病程、二甲雙胍使用時間及劑量呈負相關；二甲雙胍組血清同型半胱氨酸(Hcy)水平較安慰劑組升高[MD=2.44，95%CI(1.41,3.46)，P<0.01]；兩組血清葉酸水平的差異無統計學意義[MD=-2.39，95%CI(-4.93,0.15)，P=0.06]；二甲雙胍組不良反應發生率高于安慰劑組[RR=2.0，95%CI(1.32,3.03)，P=0.001]。結論二甲雙胍治療2型糖尿病患者可引起血清維生素B12水平降低、Hcy水平升高，對葉酸水平無明顯影響，患者不良反應發生率較高。

糖尿病，2型；維生素B12；隨機對照試驗；二甲雙胍

二甲雙胍因其有效的降糖作用及改善胰島素敏感性、改善血脂代謝和微動脈順應性、減少心肌梗死和全因死亡率等優點成為各國指南一致推薦的2型糖尿病治療的首選用藥[1]。但近年來，越來越多的研究發現二甲雙胍可導致血清維生素B12和葉酸水平下降、同型半胱氨酸(Hcy)水平升高[2-7]。大量研究表明血清維生素B12水平降低可引起或加重周圍神經病變，導致貧血、認知障礙、神經管缺陷、精神異常等；葉酸缺乏可導致惡性貧血等不良后果；高Hcy血癥是心血管疾病的獨立危險因素(尤其在2型糖尿病患者中)，其不僅可增加冠狀動脈疾病、腦血管疾病的發生風險，還與外周血管疾病有關。因此，研究二甲雙胍與血清維生素B12、葉酸和Hcy水平的關系對其合理應用具有重要意義。本文采用Meta分析方法，對二甲雙胍與血清維生素B12、葉酸、Hcy水平的相關性及其不良反應進行系統評價，以期為其臨床應用的安全性提供依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 (1)研究對象：符合1999年世界衛生組織(WHO)診斷標準的2型糖尿病患者，不受性別、年齡、種族、病程限制，參加研究前未服用或已停用口服降糖藥、維生素治療。排除對象包括：已有維生素B12缺乏；有嚴重胃腸疾病或服用影響胃腸道動力及吸收的藥物；有嚴重糖尿病并發癥；有嚴重心、肝、腎功能不全；近期有手術史；妊娠或哺乳期患者；(2)干預措施：試驗組給予二甲雙胍治療，對照組給予安慰劑治療；(3)結局指標：主要結局指標為血清維生素B12水平；次要結局指標為血清葉酸、Hcy水平、不良反應發生率；(4)研究類型：隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2排除標準 非中、英文文獻；重復發表的文獻；未找到全文的文獻；無結局指標數據的文獻。

1.2文獻檢索 計算機檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP和萬方數據庫，收集二甲雙胍與2型糖尿病患者血清維生素B12水平相關的RCT，檢索時限均為建庫至2016年3月。英文檢索詞包括：Metformin、Dimethylbiguanidine、Dimethylguanylguanidine、Glucophage、Metformin Hydrochloride、Hydrochloride Metformin、Metformin HCl、HCl Metformin、dimethylbiguanid、Vitamin B12、Vitamin B12、B12Vitamin、B12Vitamin、Cyanocobalamin、Cobalamins、Cobalamin、Eritron、B12、Vitamin B12Deficiency、Vitamin B12Deficiency、Deficiency Vitamin B12、Deficiencies Vitamin B12、Vitamin B12Deficiencies、Deficiency Vitamin B 12、Cobalamin Deficiency；中文檢索詞包括：二甲雙胍、二甲基脒基胍、格華止、鹽酸二甲雙胍、維生素B12、氰鈷胺、鈷胺、B12、維生素B12缺乏。根據不同數據庫應用不同字段及檢索策略。

1.3文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價 由2名研究者獨立進行文獻篩選及資料提取，若有分歧，則討論解決。提取資料內容包括，(1)納入研究的基本特征：作者、發表年份等；(2)納入對象的基本特征：例數、病程、年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)等；(3)干預方式：試驗組和對照組的干預措施、干預時間及藥物劑量；(4)結局指標：血清維生素B12(pmol/L)、葉酸(nmol/L)、Hcy(μmol/L)水平、二甲雙胍不良反應發生率等；(5)偏倚風險評價的關鍵要素：隨機方法、分配隱藏方法、盲法、失訪和退出、選擇性報告結果、其他偏倚等。納入研究的偏倚風險采用Cochrane 系統評價員手冊[8]針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。

1.4統計學處理 采用RevMan 5.3 軟件進行統計分析。連續性變量采用均數差(mean difference，MD)為效應指標，二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和95%可信區間(95% confidence interval，CI)。采用χ2檢驗對各研究結果間的異質性進行分析(檢驗水準設為α=0.1)，P<0.1提示各研究間有異質性，P≥0.1提示各研究間無異質性，同時可結合I2定量判斷異質性的大小。I2反映異質性部分在效應量總的變異中所占的比重，I2越大則異質性越大。Higgins等[8]在2003年以I2值25%、50%、75%為界將異質性分為低、中、高3個程度。在Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention 5.0及以上版本中依照I2值將異質性分為4個程度：0～40%為輕度異質性，40%～60%為中度異質性，50%～90%為較大異質性，75%～100%為很大異質性。若各研究結果間無異質性，則采用固定效應模型進行Meta 分析；若各研究結果間存在異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析、敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。筆者按2型糖尿病病程、二甲雙胍治療時間及劑量對血清維生素B12水平進行了亞組分析，對異質性檢驗中P<0.1、I2≥50%的結果采用固定效應模型與隨機效應模型轉換的方法進行了敏感性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 共獲得相關文獻745篇，未通過其他資源獲得相關文獻,經剔除重復發表文獻、閱讀標題和摘要初篩、閱讀全文復篩，最終有5個研究[2-6]可納入Meta分析。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征 見表1。

2.3納入研究的偏倚風險評價 見表2及圖2。

表1 納入研究的基本特征

T:試驗組；C：對照組；HbA1c:糖化血紅蛋白；Met:二甲雙胍；pla:安慰劑

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.4Meta分析結果

2.4.1血清維生素B12水平 納入的5個研究[2-6]均報道了治療前后血清維生素B12水平或水平差值。進行Meta分析時發現各研究間異質性較大(P=0.000 4，I2=81%)，分析其異質性的原因，考慮參與者糖尿病病程、二甲雙胍治療時間及劑量對其異質性影響較大，故分別進行了亞組分析，結果如下：

2.4.1.1據糖尿病病程的亞組分析 納入的5個研究[2-6]中，3個研究[3-5]納入的2型糖尿病患者病程小于10年，2個研究[2,6]納入的2型糖尿病患者病程大于或等于10年。(1)糖尿病病程小于10年組各研究間無明顯異質性(P=0.12，I2=54%)，故采用固定效應模型進行合并，結果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-40.95，95%CI(-58.66,-23.24)，P<0.01]。(2)糖尿病病程大于或等于10年組各研究間無明顯異質性(P=0.16，I2=50%)，故采用固定效應模型進行合并，結果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-86.96，95%CI(-103.02,-70.90)，P<0.01]。且病程大于或等于10年組血清維生素B12水平較病程小于10年組下降更明顯。

2.4.1.2據二甲雙胍治療時間的亞組分析 納入的5個研究[2-6]中，3個研究[3,4,6]患者的二甲雙胍治療時間小于24周，2個研究[2,5]患者的二甲雙胍治療時間大于或等于24周。在該亞組分析中，二甲雙胍治療時間小于24周組各研究間無明顯異質性(P=0.12，I2=54%)，二甲雙胍治療時間大于或等于24周組各研究間存在異質性，因隨機效應模型對結果估計較保守，故均采用隨機效應模型進行合并，結果顯示：(1)在二甲雙胍治療時間小于24周組，二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-44.51，95%CI(-75.55,-13.48)，P=0.005]。(2)在二甲雙胍治療時間大于或等于24周組，二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-69.68，95%CI(-116.16,-23.20)，P=0.003]。且二甲雙胍治療時間大于或等于24周組血清維生素B12水平下降較二甲雙胍治療時間小于24周組更顯著。

2.4.1.3據二甲雙胍使用劑量的亞組分析 納入的5個研究[2-6]中，3個研究[3-5]患者的二甲雙胍使用劑量小于2 000 mg/d，2個研究[2,6]患者的二甲雙胍使用劑量大于或等于2 000 mg/d。(1)二甲雙胍使用劑量小于2 000 mg/d組各研究間無明顯異質性(P=0.12，I2=54%)，故采用固定效應模型進行合并，結果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-40.95，95%CI(-58.66,-23.24)，P<0.01]。(2)二甲雙胍使用劑量大于或等于2 000 mg/d組各研究間無明顯異質性(P=0.16，I2=50%)，故采用固定效應模型進行合并，結果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對照組，差異有統計學意義[MD=-86.96，95%CI(-103.02,-70.90)，P<0.01]。且二甲雙胍使用劑量大于或等于2 000 mg/d組血清維生素B12水平較二甲雙胍使用劑量小于2 000 mg/d組下降更明顯。

2.4.2血清葉酸水平 納入的5個研究[2-6]中，1篇[2]文獻無法提取數據，故Meta分析只納入另4篇[3-6]文獻。在比較兩組血清葉酸水平時，各研究間存在統計學異質性(P=0.01，I2=72%)，故采用隨機效應模型進行合并，結果顯示：二甲雙胍治療組血清葉酸水平低于安慰劑組，但差異無統計學意義[MD=-2.39，95%CI(-4.93,0.15)，P=0.06]，見圖3。

2.4.3血清Hcy水平 納入的5個研究[2-6]中，共4篇[2-4,6]文獻報道了治療前后Hcy水平，1篇[2]文獻無法提取所需數據，故Meta分析只納入3篇[3,4,6]文獻。在比較兩組血清Hcy水平時，各研究間存在統計學異質性(P=0.04，I2=69%)，故采用隨機效應模型進行合并，結果顯示：二甲雙胍治療組血清Hcy水平高于安慰劑組，且差異有統計學意義[MD=2.44，95%CI(1.41,3.46)，P<0.01]，見圖4。

2.4.4二甲雙胍不良反應 納入的5個研究[2-6]中，1個研究[4]未報道任何不良反應，其余4個研究[2,3,5,6]均報道了不良反應。報道的不良反應中胃腸道不適(如腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐等)最常見，其他不良反應有乏力、皮膚瘙癢、頭痛等，未見乳酸性酸中毒、肝功能損傷等嚴重不良反應。各研究間無統計學異質性(P=0.25，I2=27%)，故采用固定效應模型進行合并，結果顯示：二甲雙胍治療組不良反應的發生率高于安慰劑組，差異有統計學意義[RR=2.0，95%CI(1.32,3.03)，P=0.001]，見圖5。

2.5敏感性分析 本研究對異質性檢驗中P<0.1、I2≥50%的結果(糖尿病病程<10年組、糖尿病病程≥10年組、二甲雙胍治療時間<24周組、二甲雙胍劑量<2 000 mg/d組、二甲雙胍劑量≥2 000 mg/d組)采用固定效應模型與隨機效應模型轉換的方法進行敏感性分析，結果顯示不同模型的Meta分析結果一致(表3)。

圖3 二甲雙胍與血清葉酸水平的Meta分析

圖4 二甲雙胍與血清Hcy水平的Meta分析

圖5 二甲雙胍不良反應的Meta分析

組別I2(%)固定效應模型Ⅳ，FixedMD(95%CI)P隨機效應模型Ⅳ，RandomMD(95%CI)P糖尿病病程<10年54-40．95(-58．66，-23．24)<0．00001-43．82(-71．05，-16．60)0．002糖尿病病程≥10年50-86．96(-103．02，-70．90)<0．00001-76．77(-118．20，-35．34)0．0003二甲雙胍治療時間<24周54-40．90(-59．71，-22．10)<0．0001-44．51(-75．55，-13．48)0．005二甲雙胍劑量<2000mg/d54-40．95(-58．66，-23．24)<0．00001-43．82(-71．05，-16．60)0．002二甲雙胍劑量≥2000mg/d50-86．96(-103．02，-70．90)<0．00001-76．77(-118．20，-35．34)0．0003

3 討 論

目前對二甲雙胍與血清維生素B12、葉酸、Hcy水平相關性的研究結論尚不完全一致。有研究[3-4]發現二甲雙胍可引起血清維生素B12和葉酸水平下降、Hcy水平升高，并與二甲雙胍治療時間及劑量明顯相關。也有研究顯示二甲雙胍并未導致血清維生素B12、葉酸水平明顯下降[2,9]。更有研究[10-11]提示血清維生素B12水平并不代表體內整體或活性維生素B12狀態。如：Greibe等[11]的動物實驗結果顯示：二甲雙胍僅改變了體內維生素B12的組織分布(肝臟蓄積的維生素B12增加，循環中及腎臟的維生素B12減少)，并未減少體內總維生素B12的量；Leung等[11-12]的研究結果顯示與轉鈷胺素蛋白結合的生物活性部分(Holo-TC)評估維生素B12水平更敏感。

二甲雙胍引起維生素B12水平下降的機制尚不清楚，目前的觀點有：二甲雙胍通過影響回腸末端鈣依賴的細胞膜活性阻礙維生素B12-內因子(intrinsic factor，IF)復合物與回腸末端黏膜上皮細胞cubilin受體的結合過程[13]；二甲雙胍相關的胃腸功能紊亂及抑酸劑的使用減少胃酸和IF的分泌，從而影響維生素B12-IF復合物的形成和吸收[14]；二甲雙胍競爭性抑制維生素B12在回腸末端的吸收，或使介導維生素B12吸收的酶失活[15]；二甲雙胍通過增加維生素B12在肝臟的蓄積而使血清維生素B12水平下降[10]。有研究認為二甲雙胍通過改變腸道微生物減少葉酸合成，從而導致血清葉酸水平下降[5]，但確切機制仍有待研究。葉酸代謝過程中的甲基化循環為Hcy轉化為甲硫氨酸提供甲基，而維生素B12作為甲硫氨酸合酶的輔助因子催化該反應，因此維生素B12和/或葉酸水平下降均可導致Hcy向甲硫氨酸轉化障礙而形成高Hcy血癥[8]。有研究顯示補充葉酸可降低Hcy、提高維生素B12水平[16]。因此認為二甲雙胍致血清Hcy升高可能與維生素B12和/或葉酸水平下降有關。

本系統評價結果顯示：與安慰劑組相比，二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯降低、Hcy水平明顯升高，且差異均有統計學意義。亞組分析顯示糖尿病病程大于或等于10年、二甲雙胍治療時間大于或等于24周、二甲雙胍應用劑量大于或等于2 000 mg/d者血清維生素B12水平下降更顯著。但試驗組與對照組血清葉酸水平差異無統計學意義。二甲雙胍治療組不良反應發生率明顯高于安慰劑組，且差異有統計學意義。

本系統評價的局限性:(1)納入的研究對象為2型糖尿病患者，但是尚不清楚糖尿病是否是維生素B12水平下降的獨立危險因素；(2)只納入了二甲雙胍與安慰劑對照的RCT，缺乏二甲雙胍與其他降糖藥物的比較，無法判斷其他降糖藥物是否對維生素B12、葉酸、Hcy水平有影響；(3)納入的研究不全是高質量研究，其中2篇[2,6]文獻的研究質量較高，2篇[3,5]質量中等，1篇[4]質量較低；(4)維生素B12、葉酸水平的檢測方法在所納入的研究中不盡相同；(5)沒有對納入研究根據患者年齡、種族等進行亞組分析，無法判斷二甲雙胍對維生素B12水平的影響是否與這些因素有關；(6)只收集了以中文和英文發表的文獻，未納入以其他語言發表的文獻；(7)沒有分析可能影響異質性的混雜因素(比如肥胖和年齡)。

總之，該系統評價顯示二甲雙胍用于2型糖尿病患者可導致血清維生素B12水平下降、Hcy水平升高，但對葉酸水平無明顯影響；血清維生素B12水平與糖尿病病程、二甲雙胍治療時間及劑量呈負相關；二甲雙胍治療有一定不良反應，其中胃腸道不良反應較常見。但目前尚有諸多問題無定論：如血清維生素B12水平是否可代表體內維生素B12狀態、二甲雙胍治療者是否需常規監測其血清維生素B12水平、維生素B12水平下降者是否需補充治療及補充治療的藥物種類、頻率等。因此，仍需要更多大樣本、高質量的RCT加以明確。

[1]Study UD Group.Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34)[J].Lancet,1998,352(9131):854-865.

[2]De Jager J,Kooy A,Lehert P,et al.Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B12deficiency:randomised placebo controlled trial[J].BMJ,2010(340):2181.

[3]Hassan MH,Abd-Allah GM.Effects of metformin plus gliclazide versus metformin plus glimepiride on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Pak J Pharm Sci,2015,28(5):1723-1730.

[4]Sahin M,Tutuncu NB,Ertugrul D,et al.Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine,folate,and vitamin B12in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Diabetes Complications,2007,21(2):118-123.

[5]Wolever TMS,Assiff L,Basu T,et al.Miglitol,an alpha-glucosidase inhibitor,prevents the metformin-induced fall in serum folate and vitamin B12in subjects with type 2 diabetes[J].Nutr Res,2000,20(10):1447-1456.

[6]Wulffelé MG,Kooy A,Lehert P,et al.Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine,folate and vitamin B12in type 2 diabetes mellitus:a randomized,placebo-controlled trial[J].J Intern Med,2003,254(5):455-463.

[7]Prabhu M,Narmadha MP,Palanisamy A.Assessment of plasma homocysteine,vitamin B12and folic acid in type Ⅱ diabetes patients treated with metformin[J].Indian J Pharm Sci,2010,72(2):280.

[8]Higgins JP,Thompson SG,Deeks JJ,et al.Measuring inconsistency in meta-analyses[J].BMJ,2003,327(7414):557-560.

[9]Radfar M,Doost MJ,Hadjibabaie M,et al.Vitamin B12levels in type 2 diabetic patients receiving metformin[J].Int J Clin Pharm,2011,33(2):339.

[10]Greibe E,Miller JW,Foutouhi SH,et al.Metformin increases liver accumulation of vitamin B12-an experimental study in rats[J].Biochimie,2013,95(5):1062-1065.

[11]Leung S,Mattman A,Snyder F,et al.Metformin induces reductions in plasma cobalamin and haptocorrin bound cobalamin levels in elderly diabetic patients[J].Clin Biochem,2010,43(9):759-760.

[12]Cinemre H,Cinemre FB,Aydemir B,et al.Immune complexes might effect holotranscobalamin assay of vitamin B12deficiency in myeloproliferative disorders[J].Clin Chem Lab Med,2014(52):1723.

[13]Kocaciftci G,Aydogan U,Akbulut H,et al.The effects of metformin and metformin plus Calcium treatments on serum vitamin B12levels[J].Nobel Medicus,2013,9(3):58-63.

[14]Varughese GI,Scarpello JH.Metformin and vitamin B12deficiency:the role of H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors[J].Age Ageing,2007,36(1):110-111.

[15]Singh AK,Kumar A,Karmakar D,et al.Association of B12deficiency and clinical neuropathy with metformin use in type 2 diabetes patients[J].J Postgrad Med,2013,59(4):253-257.

[16]Aghamohammadi V,Gargari BP,Aliasgharzadeh A.Effect of folic acid supplementation on homocysteine,serum total antioxidant capacity,and malondialdehyde in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Am Coll Nutr,2011,30(3):210-215.

EffectofmetforminonserumvitaminB12levelinpatientswithtype2diabetesmellitusametaanalysis

HuangHehua1,LiuYing2,ZhaoYumei3,LiHuifang3,LiuWeijun3,SongDianping3△

(1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,QujingMunicipalFirstPeople′sHospital,Qujing,Yunnan655000,China;2.DepartmentofEndocrinology,DaliMunicipalFirstPeople′sHospital,Dali,Yunnan671000,China;3.SecondDepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospital,KunmingMedicalUniversity,Kunming,Yunnan650032,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the effects of metformin on serum vitamin B12,folic acid and homocysteine(Hcy) levels in the patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsThe databases of Cochrane Library,EMbase,PubMed,CBM,CNKI,VIP and Wanfang were retrieved by computer to collect the randomized controlled trials (RCTs) on the association between metformin and serum vitamin B12level in T2DM patients.Two researchers independently screened the literatures,assessed the risk of bias of included RCTs and extracted the data.The RevMan5.3 software was used for conducting the meta analysis.ResultsA total of 5 RCTs were included.The Meta-analysis results showed that serum vitamin B12level in the metformin group was significantly decreased compared with the placebo group (MD=-55.86，95%CI(-86.89,-24.84)，P=0.000 4);the subgroup analysis showed that serum vitamin B12level was negatively correlated with the duration of diabetes,metformin use time and dose.The serum Hcy level in the metformin group was increased compared with the placebo group (MD=2.44,95%CI(1.41,3.46),P<0.01);the serum folic acid level had no statistical differences between the two groups [MD=-2.39,95%CI(-4.93,0.15),P=0.06];the incidence rate of adverse reactions in the metformin group was higher than that in the placebo group[RR=2.0，95%CI(1.32,3.03)，P=0.001].ConclusionMetformin treatment may lead to decrease of serum vitamin B12level and increase of Hcy level while has no obvious influence on the folic acid level in T2DM patients,but has higher incidence rate of adverse reactions.

diabetes mellitus,type 2;vitamin B12;randomized controlled trial;metformin

R587.1

A

1671-8348(2017)25-3551-05

2016-12-07

2017-06-22)

黃河花(1990-),碩士，住院醫師，主要從事糖尿病及其并發癥方面的研究。

△通信作者，E-mail:drsongdp@sina.com。