膠質母細胞瘤放療結合替莫唑胺治療對比單獨放療的Meta分析

李 梅,陳 通△,宋向奇,張衛(wèi)紅,付愛軍,朱 軍,李建民

(1.華北理工大學附屬醫(yī)院神經外科，河北唐山 063000;2.河北省肅寧縣人民醫(yī)院神經外科 061000;3.華北理工大學附屬醫(yī)院護理部，河北唐山 063000)

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

循證醫(yī)學doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.029

膠質母細胞瘤放療結合替莫唑胺治療對比單獨放療的Meta分析

李 梅1,陳 通1△,宋向奇2,張衛(wèi)紅3,付愛軍1,朱 軍1,李建民1

(1.華北理工大學附屬醫(yī)院神經外科，河北唐山 063000;2.河北省肅寧縣人民醫(yī)院神經外科 061000;3.華北理工大學附屬醫(yī)院護理部，河北唐山 063000)

目的評價膠質母細胞瘤患者放療結合替莫唑胺治療方案的有效性和安全性。方法按Cochrane 系統(tǒng)評價方法，分別檢索Pubmed、Cochrane library、Medline、OVID數據庫，對納入的文獻進行質量評估，提取數據后進行Meta分析。結果納入的研究中替莫唑胺組對比單獨放療組匯總顯示：12個月總生存率[RR1.22，95%CI(1.01，1.47)，P=0.04]、24個月總生存率[RR2.65，95%CI(1.86，3.78)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計學意義。12個月無進展生存率[RR2.59，95%CI(1.53～4.40)，P=0.000 4]、24個月無進展生存率[RR6.77，95%CI(2.82～16.26)，P<0.01]，差異也有統(tǒng)計學意義。血液毒性反應：替莫唑胺組中同步治療期對比放療期 [RR3.21，95%CI(1.89，5.46)，P<0.01]；替莫唑胺組中輔助治療期對比放療組[RR6.11，95%CI(3.70，10.09)，P<0.01]；替莫唑胺組中同步治療期對比輔助治療期[RR0.48，95%CI(0.36，0.65)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計學意義；非血液毒性反應事件[RR1.11，95%CI(0.72，1.70)，P=0.64]，差異無統(tǒng)計學意義。結論放療結合同步和隨后輔助替莫唑胺治療提高了膠質母細胞瘤患者的總生存期和無進展生存期，較高血液毒性反應發(fā)生率與替莫唑胺治療藥物相關。

放射療法；藥物療法；膠質母細胞瘤

膠質母細胞瘤是成人最常見的原發(fā)中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤，占成人惡性腦腫瘤60%以上[1]；其預后差，平均總生存期僅12～18個月，即使患者具有年齡較小、積極手術切除、放療和化療等有利條件，大多數依舊在2年內死亡[2-3]。近年來，替莫唑胺作為一種口服烷化劑類抗腫瘤藥物，通過直接殺死腫瘤細胞來抑制腫瘤生長，口服治療后有幾乎完整的生物利用度；易通過血腦屏障，在腦脊液中達到很高的藥物濃度，不良反應發(fā)生率低[4-6]。2005年Stupp等[7]進行了一個較大的隨機試驗(EORTC/NCIC)證實，術后放療結合同步和隨后輔助替莫唑胺治療對比術后單獨放療均延長了無進展生存期和總生存期。隨后，美國食品藥物管理局(FDA)批準在手術后放療的新診斷膠質母細胞瘤標準治療方案中加入替莫唑胺治療形成新的標準方案。同年，Athanassiou等[6]進行的一個較小的隨機試驗得出結論與Stupp相似，在該試驗中同步治療期的方案與其相同，但在輔助治療期有些差異，該方案為每2星期連續(xù)5 d替莫唑胺治療代替每4星期連續(xù)5 d的方案。在此基礎上，本研究收集了相關外文隨機或非隨機試驗(截止檢索日期為2016年5月31日)，旨在評估膠質母細胞瘤患者術后替莫唑胺同步放療結合隨后輔助治療對比術后單獨放療的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1納入及排除標準 納入標準：(1)研究對象年齡小于70歲，經組織病理學證實的新診斷的膠質母細胞瘤患者；(2)研究類型為前瞻性、回顧性、隨機、非隨機研究；(3)干預措施為試驗組標準放療(每星期連續(xù)放療5 d，每天2 Gy，共6個星期，總劑量為60 Gy)結合同步替莫唑胺(75 mg/m2)治療，隨后輔助替莫唑胺治療(150～200 mg/m2,每28天連續(xù)治療5 d，28 d為1個周期，總共6個周期)，對照組單獨標準放療(與治療組相同)；(4)全面檢索所有外文文獻，不進行語言限定。排除標準：有嚴重血液、肝、腎功能障礙等系統(tǒng)性疾病；伴隨其他部位原發(fā)或轉移腫瘤；顱內膿腫史；哺乳或懷孕婦女；之前接受其他方式化療、放療或免疫治療；對替莫唑胺治療過敏；單臂和動物模型試驗。

1.2結局測量指標 主要指標為總生存期(overall survival，OS)。次要指標為無進展生存期(progression free survival，PFS)和不良反應事件(血液或非血液毒性反應)。

1.3檢索策略 分別對Pubmed、Cochrane library、Medline、OVID各數據庫進行檢索，檢索日期為建庫到2016年5月31日；檢索式為：(glioma OR glioblastoma)AND temozolomide AND (radiotherapy OR radiation therapy)AND (random OR randomized controlled trial OR nonrandom OR nonrandomized controlled trial)，人工檢索相關參考文獻、雜志期刊、會議論文，檢索WHO國際臨床注冊網站，查詢正在進行的研究和已完成但尚未發(fā)表的臨床研究。

1.4資料篩選與質量評估 兩名評價者均接受專業(yè)培訓，按照試驗設計標準，獨立地篩選文獻檢索結果并閱讀全文，采用Cochrane質量評估方法和(或)NOS分別對納入研究的隨機試驗和非隨機試驗進行評估，評估過程中為避免納入研究選擇偏倚的出現，對選擇文獻有任何不一致意見均經兩人討論后解決或者與第三方協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，生存資料采用風險比(hazard ratio，HR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)進行OS和PFS分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。如果原始文獻中沒有給出或無法從原作者處獲得HR值和95%CI數值，可以采用相對危險度(relative risk，RR)及其95%CI代替。納入研究的異質性檢驗使用χ2和I2統(tǒng)計量，當P<0.1、I2>20%時，認為結果有顯著異質性，采用隨機效應模型；反之采用固定效應模型。

2 結 果

2.1文獻檢索流程 見圖1。

2.2納入研究的質量評價 共納入4篇文獻，其中2篇為非隨機試驗，2篇為隨機試驗，根據研究設定對不同試驗類型采用不同的評估方式(表1、2)，研究中對原始文獻有任何問題，通過電話或者郵件咨詢原作者解決。

2.3Meta分析結果

2.3.1OS Meta分析顯示(圖2、3)，根據研究類型分為2個亞組，12個月總生存率分析中隨機試驗組(P=0.47，I2=0%)和非隨機試驗組(P=0.15，I2=51%)均無統(tǒng)計學異質性，采用隨機試驗模型。隨機試驗組[RR1.18，95%CI(1.03，1.35)，P=0.02]，非隨機試驗組[RR1.51，95%CI(0.83,2.74)，P=0.18]；匯總：4個研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.43，I2=0%)，差異有統(tǒng)計學意義[RR1.22，95%CI(1.01,1.47)，P=0.04]。24個月總生存率分析：2個亞組均無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型。隨機試驗組[RR2.57，95%CI(1.76,3.75)，P<0.01]，非隨機試驗組[RR3.22，95%CI(1.12,9.27)，P=0.03]；匯總：4個研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.69)，差異有統(tǒng)計學意義[RR2.65，95%CI(1.86,3.78)，P<0.01]。

2.3.2PFS Meta分析顯示(圖4、5)納入的4個研究中只有3個研究獲得無進展生存率，12個月無進展生存率分析：非隨機試驗亞組無統(tǒng)計學異質性(P=0.11，I2=61%),采用隨機效應模型。隨機試驗組[RR2.95，95%CI(1.95，4.46)，P<0.01]，非隨機試驗組[RR2.30，95%CI(0.72，7.40)，P=0.16]；匯總：3個研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.70)，差異有統(tǒng)計學意義[RR2.59，95%CI(1.53，4.40)，P=0.000 4]。24個月無進展生存率分析：2個亞組無異質性，采用固定效應模型。隨機試驗組[RR7.72，95%CI(2.76，21.60)，P<0.01]，非隨機試驗組[RR4.49，95%CI(0.82，24.63)，P=0.08]；匯總：3個研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.59)，差異有統(tǒng)計學意義[RR6.77，95%CI(2.82，16.26)，P<0.01]。此外，Szczepanek等[9]報道了放療組和替莫唑胺治療組無進展生存期分別為5.0個月和7.5個月，揭示了替莫唑胺組比單獨放療組無進展生存期提高了2.5個月。

圖1 文獻檢索流程

納入研究隨機隱藏分組盲法資料選擇性報告其他Stupp等2005[7]是不清楚不清楚完整無不清楚Szczepanek等2013[9]是不清楚不清楚完整無不清楚

表2 非隨機試驗質量評估

1：獨立的確定研究病例；2：病例人口學代表性；3：醫(yī)院對照；4：無膠質瘤病史；5A：研究中年齡的控制；5B：其他研究因素的控制；6：結果評價的質量；7：足夠的隨訪時間；8：整個試驗的完整性

圖2 12個月總生存率

圖3 24個月總生存率

2.3.3不良反應事件 納入的4個研究，2個非隨機試驗僅報道了替莫唑胺組不良反應事件發(fā)生率高于放療組，然而并沒有獲得詳細的數據記錄。2個隨機試驗根據替莫唑胺治療的不同時期之間與放療組血液毒性反應發(fā)生率進行亞組分析。3個亞組分析均無異質性(P>0.1)，采用固定效應模型；結果顯示分別為替莫唑胺組中同步治療期對比放療組 [RR3.21，95%CI(1.89,5.46)，P<0.01]；替莫唑胺組中輔助治療期對比放療組[RR6.11，95%CI(3.70,10.09)，P<0.01]；替莫唑胺組中同步治療期對比輔助治療期[RR0.48，95%CI(0.36,0.65)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計學意義。2個隨機試驗中替莫唑胺組對比放療組非血液毒性反應事件無異質性(P=0.21，I2=36%)，采用隨機效應模型；差異有統(tǒng)計學意義[RR1.11，95%CI(0.72,1.70)，P=0.64]。

2.4敏感性分析 對以上Meta分析均進行敏感性分析，結果均未發(fā)生逆轉，說明本研究結果可靠。

圖4 12個月無進展生存率

圖5 24個月無進展生存率

3 討 論

膠質母細胞的治療依舊是一個極具挑戰(zhàn)的問題。早期進行的一個開放性二期試驗納入64例新診斷膠質母細胞瘤患者探索放療結合同步替莫唑胺治療和隨后輔助6個周期替莫唑胺治療的安全性和可耐受性，揭示該方案在膠質母細胞瘤患者中是安全的。隨后大量研究探索該方案對比單獨放療的療效。

本研究收集了4個相關研究進行Meta分析，結果揭示替莫唑胺同步放療結合隨后輔助替莫唑胺治療對比單獨放療顯著提高了膠質母細胞瘤患者的總生存率和無進展生存率。納入的試驗中所有患者均給予預防肺孢子蟲肺炎和止吐劑治療，兩治療組非血液毒性反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.64)，常見的反應為疲勞、無力、惡心、感染等；然而在替莫唑胺組同步治療期和輔助治療期分別對比單獨放療組血液毒性反應發(fā)生率顯著提高，同時在替莫唑胺組輔助期相對于同步期血液毒性反應的發(fā)生率增加了48%，揭示血液毒性反應的發(fā)生率增加可能與替莫唑胺治療相關，但在納入的研究中所有不良反應經過治療均可逆轉，因不良反應事件發(fā)生終止治療的患者所占比例也極少。

O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)是一種細胞DNA修復蛋白酶在O6鳥嘌呤位置快速逆轉烷基化，因此可以中和烷化劑的細胞毒性作用[11-12]。Hegi等[13]進行的一個前瞻性臨床試驗證實了MGMT甲基化狀態(tài)在烷化劑治療的膠質母細胞瘤患者中是一個獨立的預測因子。隨后Stupp等[14]進行試驗的5年分析中也揭示了MGMT啟動子甲基化是最強的生存期預測因子，可以從替莫唑胺治療中獲益。然而，來自日本單中心試驗的結果揭示了膠質母細胞瘤患者可以從Stupp方案中獲益但MGMT的表達與延長生存期沒有顯著關系[15]。除此之外，在EORTC/NCIC試驗的5年分析中依舊考慮了手術切除方式、年齡、遞歸分區(qū)分級(RPA)在替莫唑胺治療中的獲益，揭示部分或完全手術切除比僅單純活檢患者從替莫唑胺治療中獲益顯著，年齡大于或等于50歲比小于50歲的患者降低了替莫唑胺治療的療效，同樣RPAⅤ/Ⅳ級對比RPAⅢ級也降低了替莫唑胺治療的療效，提出這些因素的存在可能對膠質母細胞瘤患者的預后存在一定的影響。然而本文納入的772例患者大部分有較好的基線狀態(tài)(包括年齡，手術切除方式，卡氏評分等)，在原始文獻中根據這些可能的預后影響因素沒有給予詳細的數據分組分析，因此本研究也沒有在該方面進行詳細的亞組分析。

綜上所述，本研究進一步證實了在膠質母細胞瘤患者中替莫唑胺同步放療結合隨后輔助替莫唑胺治療具有有效性和安全性；該方案提高了這類患者的OS和PFS，其中血液毒性反應發(fā)生率的增高和替莫唑胺治療藥物相關。然而，在當前的分析中依舊存在許多缺陷：(1)當前試驗納入的均為英文文獻，所有納入研究試驗地點均在國外，較局限，基于我國的基本現狀、經濟理念，在國內推廣可能存在一定的困難；(2)在當前的分析中手術后開始治療的時間存在一定的差異，這些差異存在對患者預后的影響尚未可知；而且本研究沒有考慮先前試驗提出的預后因素的影響；(3)當前研究中僅敘述了替莫唑胺治療有利于膠質母細胞瘤患者，然而并沒有區(qū)分其有效性來源于同步治療期、輔助治療期或者二者均存在。因此，在未來需要根據患者年齡、手術切除方式、遞歸分區(qū)分級、MGMT啟動子甲基化狀態(tài)等進行大量的研究進一步證實該類因素在膠質母細胞瘤患者中對替莫唑胺制劑治療的影響，同時需要考慮替莫唑胺治療中同步治療期和輔助治療期存在的具體意義，用于指導個體化治療，期望患者從替莫唑胺治療中獲得最大的療效。

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Metaanalysisoncomparisonbetweenradiotherapycombinedwithtemozolomideandsingleradiotherapyinglioblastoma

LiMei1,ChenTong1△,SongXiangqi2,ZhangWeihong3,FuAijun1,ZhuJun1,LiJianmin1

(1.DepartmentofNeurosurgery,AffiliatedHospital,HuabeiUniversityofScienceandEngineering063000,China;2.SuningCountyPeople′sHospital,Hebei061000,China;3.DepartmentofNursing,AffiliatedHospital,HuabeiUniversityofScienceandEngineering,Tangshan,Hebei063000,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of radiotherapy combined with concurrent and then adjuvant temozolomide in the patient with glioblastoma.MethodsThe databases of PubMed,Cochrane library,Medline and OVID were retrieved according to the Cochrane systematical assessment method.The included literatures were performed the quality evaluation and the meta analysis was performed after extracting the data.ResultsThe summary of comparison between temozolomide group and radiotherapy group in the included studies showed that the 12-month overall survival rate[RR1.22,95%CI(1.01，1.47)，P=0.04]and 24-month overall survival rate[RR2.65,95%CI(1.53，4.40),P<0.01]had statistically significant differences;the 12-month pregrossion free survival rate[RR2.59，95%CI(1.53，4.40)，P=0.000 4] and 24-month pregrossion free survival rate[RR6.77，95%CI(2.82，16.26)，P<0.01]also showed statistically significant difference.The results of adverse reaction events revealed that the hematological toxic reactions in the temozolomide group had statistical difference between the concurrent therapy period and radiotherapy period [RR3.21，95%CI(1.89，5.46)，P<0.01];which in the temozolomide group had statistical difference between the concurrent period and adjuvant period [RR0.48，95%CI(0.36，0.65)，P<0.01);but the non-hematological toxic reaction had no statistical difference[RR1.11，95%CI(0.72，1.70)，P=0.64].ConclusionRadiotherapy combined with concurrent and then adjuvant temozolomide therapy improves the overall and progression free survival period in the patient with glioblastoma,the higher occurrence rate of hematologic toxic reactions is correlated with temozolomide treatment drugs.

radiotherapy;drug therapy;glioblastoma

R739.4

A

1671-8348(2017)25-3542-05

2016-12-06

2017-06-21)

李梅(1988-)，碩士，主要從事膠質瘤方面的研究。

△通信作者,E-mail:ct.1973@163.com。