學齡前兒童呼出一氧化氮及氣道高反應性與哮喘控制的相關性研究

曾 靖,胡 琦，鐘世民，范文婷，吳雪婷，廖 偉

(第三軍醫大學西南醫院兒科,重慶 400038)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.025

學齡前兒童呼出一氧化氮及氣道高反應性與哮喘控制的相關性研究

曾 靖,胡 琦，鐘世民，范文婷，吳雪婷，廖 偉△

(第三軍醫大學西南醫院兒科,重慶 400038)

目的探討學齡前哮喘兒童不同控制階段氣道高反應性指標(脈沖震蕩肺功能檢測指標)、呼出一氧化氮(FeNO)與哮喘控制的相關性。方法選取2015年4月至2017年2月該院兒科門診確診的哮喘兒童74例，體檢檢查肺功能及FeNO的兒童25例作為對照，年齡3～5歲，根據2016年版兒童支氣管哮喘防治指南標準分為3組：控制組(n=26)、非控制組(n=48)及對照組(n=25)，收集所有入組患兒FeNO及脈沖震蕩肺功能檢測指標呼吸道總阻力(R5)、中心呼吸道阻力(R20)、周邊呼吸道阻力(R5-20)、電抗面積(AX)、周邊彈性阻力(X5)、響應頻率(Fres)等數據，分析3組間FeNO、脈沖震蕩肺功能檢測值及其相關性。結果(1)非控制組FeNO檢測值(34.00±18.17)明顯高于控制組(20.23±11.07)及對照組(28.00±17.30)(P<0.05)。非控制組AX檢測值(37.29±15.27)明顯高于控制組(30.17±9.50)(P<0.05)。(2)控制組R20與FeNO呈弱負相關(P<0.05)，非控制組、對照組R20與FeNO無相關性(P>0.05)。非控制組、控制組及對照組FeNO與R5、R5-20、AX、X5、Fres均無明顯相關性(P>0.05)。結論學齡前哮喘兒童FeNO可反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥控制，不能反映氣道高反應性；FeNO與脈沖振蕩肺功能指標(氣道高反應性指標AX等)聯合使用更能精確判斷哮喘是否控制。

哮喘；氣道高反應性；兒童

支氣管哮喘是一種以氣道高反應性為特征的氣道慢性炎癥性疾病，具有異質性[1]。調查顯示兒童哮喘發病在中國呈逐年遞增的趨勢，2009-2010年我國城市中兒童哮喘的總患病率為3.02%，嚴重危害兒童健康[2]。目前臨床可通過誘導痰嗜酸性粒細胞分類計數和呼出一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide，FeNO)檢測等無創檢查方法進行哮喘氣道炎癥的評估。尤其是FeNO檢測操作簡單、無創、可重復性高，被美國胸科協會(American Thoracic society，ATS)推薦作為反映氣道炎癥特別是氣道嗜酸性細胞炎癥的一項生物標志[3]，并與炎癥嚴重程度相關[4]。哮喘氣道高反應性(bronchial hyper responsiveness,BHR)的評估常常用肺通氣功能檢測[5]。但學齡前兒童由于年齡小、理解力差及其自身生理特點， 不能主動完成傳統的用力呼氣肺功能檢測，脈沖振蕩肺功能(IOS)技術的出現解決了這一問題，該技術目前已廣泛應用于臨床。雖然指南并不推薦評估BHR及氣道炎癥嚴重程度作為哮喘臨床用藥決策及臨床控制減藥、停藥依據，但在成人哮喘研究中發現，盡管哮喘臨床控制良好，但仍可能存在BHR及氣道炎癥，造成以后的氣道重塑[6-7]。目前，哮喘控制、氣道炎癥及BHR相關性的研究存在爭議。準確了解學齡前兒童哮喘控制、氣道炎癥及BHR的關系，有助于判斷兒童哮喘遠期預后，防止氣道重塑。因此本研究通過橫斷面調查，研究學齡前兒童哮喘控制、BHR指標(IOS指標)與FeNO之間相關性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年4月至2017年2月本院兒科門診確診的哮喘兒童74例，體檢檢查肺功能及FeNO的兒童25例，年齡3～5歲。其中所有哮喘患兒均符合全球哮喘防治創議(GINA)(2008版)[5]的診斷標準。診斷兒童支氣管哮喘后維持低劑量糖皮質激素(ICS)吸入治療3個月。結合最新版兒童支氣管哮喘防治指南癥狀控制水平分級[1]，將哮喘患兒分為控制組(良好控制，n=26)和非控制組(包括部分控制和未控制，n=48)，同時將體檢兒童納入對照組(n=25)。小于6歲哮喘患兒癥狀控制水平分級：過去4周內，持續至少數分鐘的哮喘日間癥狀超過1次；夜間因哮喘憋醒或咳嗽；應急緩解藥物使用每周超過1次；因哮喘出現活動受限。上述癥狀均無為良好控制；存在1～2項為部分控制；存在3～4項為未控制。本研究通過本院倫理委員會批準且患兒家長知情同意。納入標準：(1)年齡3～5歲，性別不限；(2)既往明確診斷為支氣管哮喘；(3)病情嚴重程度為輕-中度持續性支氣管哮喘，并維持低劑量ICS吸入治療3個月；(4)依從性好，治療前后均能配合完成ISO、FeNO檢測。排除標準：(1)有慢性活動性肺部疾病；(2)納入研究前4周有哮喘急性發作需要全身使用ICS；(3)肺功能測定前6 h吸入ICS和(或)短效支氣管舒張劑；(4)FeNO測定前4 h進行劇烈運動；(5)FeNO測定前進食菠菜、動物內臟等含氮高的食物，測定2 h內飲用咖啡、可樂等刺激性飲料；(6)未同時完成FeNO及ISO檢測。

1.2方法

1.2.1FeNO的測定 所有患兒接受激素治療3個月后測定FeNO，測定采用納庫侖電量傳感器Sunvou，計量單位為ppb，測定方法符合《一氧化氮呼氣測定指南》[8]，測定前向患兒解釋測定方法并觀看錄像。測試時測試對象取端坐位，平靜呼吸，測試對象吸入NO氣體接近肺總量，然后以50 mL/s的流速呼氣，記錄測定結果。

1.2.2ISO測定 采用德國耶格公司(Jaeger)脈沖震蕩肺功能儀，通過記錄患者的自主呼吸波，即可快速、精確得到患者的各種呼吸阻力在呼吸系統的分布情況。

2 結 果

2.1基本臨床指標比較 測定所有納入研究哮喘患兒身高、體質量，統計其年齡等基本信息，3組兒童年齡、身高、體質量比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1、2。

2.2FeNO檢測值比較 所有納入研究兒童均已完成FeNO檢測、ISO檢測。結果提示控制組、對照組FeNO檢測值均明顯低于非控制組(P<0.05)，控制組與對照組FeNO檢測值比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3IOS指標比較 激素治療后3個月，控制組、非控制組及對照組中心呼吸道阻力(R20)、響應頻率(Fres)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。非控制組哮喘患兒呼吸道總阻力(R5)、周邊呼吸道阻力(R5-20)、周邊彈性阻力(X5)與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，非控制組與控制組R5、R5-20、X5比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。非控制組與控制組、對照組電抗面積(AX)、有明顯差異，且控制組AX明顯低于非控制組(P<0.05)，見表3。

表1 3組年齡、身高、體質量比較

表2 治療前3組基本信息比較[n(%)]

表3 3組ISO指標比較

2.4FeNO與IOS指標的相關性 開始激素治療3個月，控制組R20與FeNO呈弱負相關(P<0.05)，非控制組、對照組R20與FeNO無相關性(P>0.05)。非控制組、控制組及對照組FeNO與R5、R5-20、AX、X5、Fres均無明顯相關性(P>0.05)，見表4。

3 討 論

Simpson等[9]將哮喘炎癥表型分成4型:嗜酸性粒細胞性哮喘、中性粒細胞性哮喘、少粒細胞性哮喘及混合粒細胞性哮喘。研究證明，FeNO與嗜酸性粒細胞介導的炎癥相關[10]。劉娜等[11]發現外周血嗜酸性粒細胞計數與FeNO呈正相關,說明FeNO與嗜酸性粒細胞介導的炎癥相關。目前臨床資料證實，FeNO可較好地評估支氣管哮喘炎癥，特別是嗜酸性粒細胞炎癥。

既往關于哮喘臨床癥狀控制和FeNO關系的研究，其結果各不相同。Thomas等[12]對學齡期及青春期哮喘兒童進行研究，結果顯示兒童支氣管哮喘的臨床控制與FeNO不相關。其他較多的研究支持這一結論[13]。但另有學者對越南哮喘兒童研究顯示，FeNO是一種較為合適且有用的評估哮喘控制的工具[14]。Visitsunthorn等[15]發現激素治療但癥狀未控制的哮喘患兒，FeNO檢測值較高；研究還發現，非激素治療組患兒，哮喘控制越差，FeNO檢測值越高。本研究結果顯示，學齡前輕至中度持續性哮喘兒童非控制組、控制組FeNO檢測值存在明顯差異，控制組患兒FeNO檢測值明顯低于非控制組。提示哮喘控制越好，FeNO檢測值越低。與Visitsunthorn等[15]的報道一致。故推測在哮喘管理早期FeNO檢測值與學齡前兒童輕-中度持續性哮喘控制相關，即學齡前兒童輕-中度持續性哮喘控制與氣道炎癥控制相關。

Batmaz等[16]研究發現IOS檢測與肺通氣功能檢測指標有明顯相關性，若哮喘患兒不能配合完成肺通氣功能檢測，可考慮完成IOS檢測替代。Kalliola等[17]針對3～8歲兒童研究發現，R5-20可用于BHR評估。Kim等[18]研究發現哮喘兒童脈沖振蕩肺功能檢測指標X5用于評估BHR更敏感。Peták等[19]針對5～18歲兒童研究認為，AX用于評估BHR更敏感。同樣有研究表明IOS是一種可靠的評估哮喘控制的檢測方法，有國內學者針對6～17歲哮喘患兒研究發現， R5-20、AX、Fres、X5可用于鑒別哮喘是否控制[20]。另有針對學齡期兒童研究發現，R5-20及AX檢測值增高可提示哮喘控制不佳[20-21]。綜上所述，脈沖震蕩肺功能檢測相關指標可反映BHR，其可能與哮喘控制相關。本研究結果顯示3組相比R20、Fres均無明顯差異。控制組與非控制組AX有明顯差異，且非控制組AX檢測值明顯高于控制組。據此推測，在學齡前輕-中度持續性哮喘患兒BHR與哮喘控制可能相關，IOS檢測指標AX提示哮喘控制較其他指標敏感。該研究結果與Peták等結論一致。其他BHR指標如R5-20、X5是否與哮喘控制相關，需進一步研究。

Motomura等[22]研究證實，哮喘兒童BHR與炎癥相關，故炎癥指標FeNO可反映BHR。另有研究顯示，評估喘息的學齡前兒童BHR，FeNO測定較IOS檢測更敏感。有學者發現FeNO與BHR呈正相關，BHR越明顯，FeNO檢測值越高[23]。本研究顯示控制組FeNO與R20呈弱負相關，非控制組及對照組R20與FeNO無相關性。控制組、非控制組及對照組FeNO與R5、R5-20、AX、X5、Fres均無明顯相關。據此推論，在學齡前兒童輕-中度持續性哮喘管理早期，IOSBHR指標與FeNO檢測值無相關性。該結論與Motomura的研究結論不符。BHR由氣道炎癥及氣道重塑二者共同決定，即使哮喘癥狀及氣道炎癥得到控制，仍可存在氣道重塑[24]。此外，哮喘患兒氣道存在中性粒細胞炎癥等非嗜酸性粒細胞炎癥，可能是造成本實驗結果與其他研究結果不同的另一原因。本實驗中控制組FeNO與R20呈弱負相關，考慮可能為實驗誤差，需擴大樣本進一步驗證。

綜上所述， FeNO可反映學齡前哮喘患兒氣道炎癥，且與哮喘控制相關；非控制組AX檢測值明顯高于控制組，因此，學齡前輕-中度持續性哮喘患兒BHR與哮喘控制可能相關，IOS檢測指標AX提示哮喘控制較其他指標敏感。學齡前哮喘患兒控制組、非控制組及對照組FeNO與BHR指標(R5-20、AX、X5)及R5、Fres均無明顯相關。因此，在學齡前哮喘兒童，FeNO可反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥控制，不能反映BHR，故需聯合FeNO與IOS指標，更能精確判斷哮喘是否控制。故兒童支氣管哮喘經短期治療，即使癥狀已控制，仍不適合立即停藥，需反復較長時間隨訪可考慮是否停藥。本研究初始納入哮喘患兒例數為520例，因患兒未定期隨訪、未能同時配合完成FeNO及IOS檢測，最后符合入組標準、納入研究的哮喘兒童不足100例。由此可見，哮喘控制過程中臨床治療及控制監測固然重要，但哮喘治療相關宣教也同樣重要。

[1]中華醫學會兒科分會呼吸學組,《中華兒科雜志》編輯委員會．兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016 年版)[J].中華兒科雜志,2016,54(3):167-181.

[2]全國兒科哮喘協作組.第三次中國城市兒童哮喘流行病學調查[J].中華兒科雜志,2013,51(10):729-735.

[3]Dweik RA,Boggs PB,Erzurum SC,et al.An official ATS clinical practice guideline:interpretation of exhaled nitric oxide levels(FeNO) for clinical applications[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,184(5):602-615.

[4]Payne DN,Adcock IM,Wilson NM,et al.Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma,after treatment with oral prednisolone[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,164(8 Pt 1):1376-1381.

[5]中華醫學會兒科分會呼吸學組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志,2008,46(10):745.

[6]Hanxiang N,Jiong Y,Yanwei C,et al.Persistent airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness in patients with totally controlled asthma[J].Int J Clin Pract,2008,62(4):599-605.

[7]Munoz X,Sanchez-Vidaurre S,Roca O,et al.Bronchial in ammation and hyperresponsiveness in well controlled asthma[J].Clin Exp Allergy,2012,42(9):1321-1328.

[8]Peltier RE.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide [J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(8)：912-930.

[9]Simpson JL,Scott R,Boyle MJ,et al.Inflammatory subtypes in asthma:assessment and identification using induced sputum[J].Respirology,2006,11(1):54-61.

[10]Dweik RA,Boggs PB,Erzurum SC,et al． An official ATS clinical practice guideline:interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications[J].Am J Respirat Critical Care Med,2011,184(5):602-615.

[11]劉娜，趙德育.呼出氣一氧化氮測定對兒童支氣管哮喘的診斷價值 [J].南京醫科大學學報(自然科學版)，2011，31(4)：553-556.

[12]Thomas B,Chay OM,Allen JC,et al.Concordance between bronchial hyperresponsiveness,fractional exhaled nitric oxide,and asthma control in children[J].Pediatr Pulmonol,2016,51(10):1004-1009.

[13]Waibel V,Ulmer H,Horak E.Assessing asthma control:symptom scores,GINA levels of asthma control,lung function,and exhaled nitric oxide[J].Pediatr Pulmonol,2012,47(2):113-118.

[14]Nguyen-Thi-Bich H,Duong-Thi-Ly H,Thom VT,et al.Study of the correlations between fractional exhaled nitric oxide in exhaled breath and atopic status,blood eosinophils,FCER2 mutation,and asthma control in Vietnamese children[J].J Asthma Allergy,2016(9):163-170.

[15]Visitsunthorn N,Prottasan P,Jirapongsananuruk O,et al.Is fractional exhaled nitric oxide (FeNO) associated with asthma control in children[J].Asian Pac J Allergy Immunol,2014,32(3):218-225.

[16]Batmaz SB，Kuyucu S，Arǒkoglu T，et al.Impulse oscillometry in acute and stable asthmatic children:a comparison with spirometry[J].J Asthma,2015，53(2):1-8.

[17]Kalliola S,Malmberg LP,Pelkonen AS,et al.Aberrant small airways function relates to asthma severity in young children[J].Respir Med,2016,111(1):16-20.

[18]Kim HY,Shin YH,Jung DW,et al.Resistance and reactance in oscillation lung function reflect basal lung function and bronchial hyperresponsiveness respectively[J].Respirology,2009,14(7):1035-1041.

[20]Shi Y,Aledia AS,Tatavoosian AV,et al.Relating small airways to asthma control by using impulse oscillometry in children[J].J Allergy Clin Immunol,2012,129(3):671-678.

[21]Shi Y,Aledia AS,Galant SP,et al.Peripheral airway impairment measured by oscillometry predicts loss of asthma control in children[J].J Allergy Clin Immunol,2013,131(3):718-723.

[22]Motomura C,Odajima H,Tezuka J,et al.Effect of age on relationship between exhaled nitric oxide and airway hyper-responsiveness in asthmatic children[J].Chest,2009,136(2):519-525.

[23]Perzanowski MS,Yoo Y.Exhaled nitric oxide and airway hyperresponsiveness to adenosine 50 -monophosphate and meth-acholine in children with asthma[J].Int Arch Allergy Immunol,2015,166(2):107-113.

[24]Brannan JD，Lougheed MD.Airway hyperresponsiveness in asthma：mechanisms，clinical significance，and treatment[J].Front Physiol，2012(3)：460.

StudyoncorrelationbetweenFeNO,bronchialhyperresponsivenessandasthmacontrolinpreschoolchildren*

ZengJing,HuQi,ZhongShimin,FanWenting,WuXueting,LiaoWei△

(DepartmentofPediatrics,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

ObjectiveTo find out the association between the indicators(pulse concussion lung function test index) of bronchial hyperresponsiveness (BHR) with fractional concentration of exhaled nitric oxide (FeNO) at different control periods among preschool asthmatic children.MethodsTotally 74 asthmatic children in the pediatric department of our hospital from April 2015 to February 2017 were enrolled in this study,and 25 children undergoing the lung function and FeNO examination served as the controls,aged 3-5 years old.The cases were divided into three groups according to the standard in 2016 version of the Prevention and Treament Guide of Children Bronchial Asthma:asthma control group(n=26),asthma non-control;group(n=48)and control group(n=25).All data of FeNO,resistance of the respiratory system at 5 Hz(R5),resistance of the respiratory system at 5 Hz (R20),difference of R5 and R20(R5-20),reactance area (AX),reactance of the respiratory system at 5 Hz (X5) and resonant frequency of reactance (Fres) were collected.The FeNO,pulse concussion lung function test value and their association were analyzed.Results(1) The FeNO value of asthma the non-control group was significantly higher than that of the asthma control group and the control group,which were 34.00±18.17,20.23±11.07 and 28.00±17.30 respectively.The AX detection value of the asthma non-control group was significantly higher than that of the control group(37.29±15.27vs. 30.17±9.50,P<0.05).(2)R20 had weak correlation with FeNO in the control group(P<0.05),while R20 had no correlation with FeNO in the non-control group and control group (P>0.05).FeNO had no obvious correlation with R5,R520,AX,X5 and Fres in the asthma non-control group,asthma control group and control group(P>0.05).ConclusionIn preschool children with asthma,FeNO can reflect the airway eosinophilic inflammation control,and does not reflect the airway hyperresponsiveness.Therefore it ie needed to combined with FeNO and IOS indicators (airway hyperresponsiveness index AX,etc.),which can more precisely judge whether asthma being controlled.

asthma;bronchial hyperresponsiveness;children

R256.12

A

1671-8348(2017)25-3529-03

2017-03-28

2017-06-16)

國家自然科學基金資助項目(81570022)。

曾靖(1989-)，碩士，住院醫師，主要從事兒童哮喘方面的研究。

△通信作者，E-mail:Liaowei01@163.com。