復方丹參滴丸/片對慢性乙型肝炎肝纖維化作用的系統評價

張富勇，余彬，陳昆，王述蓉#（1.西南醫科大學藥學院，四川瀘州646000；.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州 646000）

復方丹參滴丸/片對慢性乙型肝炎肝纖維化作用的系統評價

張富勇1＊，余彬2，陳昆2，王述蓉2#（1.西南醫科大學藥學院，四川瀘州646000；2.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州 646000）

目的：系統評價復方丹參滴丸/片對慢性乙型肝炎肝纖維化的作用，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，收集復方丹參滴丸/片聯合恩替卡韋（試驗組）對比恩替卡韋單用（對照組）治療慢性乙型肝炎肝纖維化的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入9項RCT，合計714例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者丙氨酸轉氨酶水平[SMD＝－0.44，95%CI（－0.86，－0.01），P＝0.04]、透明質酸水平[SMD＝－1.53，95%CI（－2.28，－0.79），P＜0.001]、層黏連蛋白水平[SMD＝－0.93，95%CI（－1.41，－0.46），P＜0.001]、Ⅳ型膠原水平[SMD＝－1.38，95%CI（－2.13，－0.63），P＜0.001]和Ⅲ型前膠原水平[SMD＝－1.42，95%CI（－1.60，－1.23），P＜0.001]均顯著低于對照組，乙肝病毒脫氧核糖核酸陰轉率[OR＝3.73，95%CI（2.14，6.49），P＜0.001]顯著高于對照組，差異均有統計學意義。結論：復方丹參滴丸/片能改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能與肝纖維化情況，提高抗病毒效果。

復方丹參滴丸；復方丹參片；慢性乙型肝炎；肝纖維化；系統評價；療效

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically review the efficacy of Compound danshen dripping pill or Compound danshen tablets for chronic hepatitis B complicated with hepatic fibrosis，and to provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，Cochrane Library，EMBase，Medline，Wanfang database，VIP，CJFD and CBM database，randomized controlled trials（RCTs）about Compound danshen dripping pills or tablets combined with entecavir（trial group）vs.entecavir alone（control group）for chronic hepatitis B complicated with hepatic fibrosis were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation according to Cochrane systematic evaluation manual 5.1.0.RESULTS：A total of 9 RCTs were enrolled，including 714 patients.The results of Meta-analysis showed that ALT[SMD＝－0.44，95%CI（－0.86，－0.01），P＝0.04]，HA[SMD＝－1.53，95%CI（－2.28，－0.79），P＜0.001]，LN[SMD＝－0.93，95%CI（－1.41，－0.46），P＜0.001]，CⅣ [SMD＝－1.38，95%CI（－2.13，－0.63），P＜0.001]and PCⅢ [SMD＝－1.42，95%CI（－1.60，－1.23），P＜0.001]of trial group were significantly lower than those of control group；HBV-DNA negative rate[OR＝3.73，95%CI（2.14，6.49），P＜0.001]was significantly higher than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Compound danshen dripping pills or tablets can not only improve liver function and liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with hepatic fibrosis，but also improve the antiviral effect．

KEYWORDSCompound danshen dripping pills；Compound danshen tablets；Chronic hepatitis B；Liver fibrosis；Systematic review；Therapeutic efficacy

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索 PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、Medline、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限為1979年1月－2016年8月。中文檢索詞：“復方丹參滴丸”“復方丹參片”“慢性乙型肝炎”“肝纖維化”；英文檢索 詞 ：“Compound danshen dripping pill”“Compound danshen tablets”“Chronic hepatitis B”“Liver fibrosis”。采用主題詞與關鍵詞相結合的方式進行檢索。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 符合慢性乙型肝炎診斷標準，且具有抗病毒指征的患者，性別、種族、年齡不限。排除標準：①自身免疫性肝病、脂肪性肝病、藥物性肝炎及丙型肝炎（HCV）、丁型肝炎（HDV）等其他嗜肝病毒感染者；②既往有丹參、三七或冰片等中草藥過敏史者；③妊娠期或哺乳期婦女。

1.2.3 干預措施 對照組患者僅給予恩替卡韋治療，試驗組患者在對照組治療的基礎上加用復方丹參滴丸/片治療，療程不限。

1.2.4 結局指標 ①丙氨酸轉氨酶（ALT）水平、②透明質酸（HA）水平、③層黏連蛋白（LN）水平、④Ⅳ型膠原（CⅣ）水平、⑤Ⅲ型前膠原（PCⅢ）水平、⑥乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）陰轉率。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并錄入數據。如遇分歧則與第三位研究者協商后解決。提取內容包括第一作者、發表年份、干預措施、結局指標等信息。根據Cochrane系統評價手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入的研究進行方法學質量評價，具體包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報道研究結果及其他偏倚來源[4]。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的系統評價軟件Rev Man 5.3進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）作為效應量，計量資料采用標準化均數差（SMD）作為效應量，各效應量均采用95%置信區間（CI）表示，檢驗水準α＝0.05。當各研究間無統計學異質性時（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則需分析異質性的來源，并對可能引起異質性的因素進行亞組分析，未找到異質性的原因則采用隨機效應模型進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與方法學質量評價

初步檢索到83篇相關文獻，應用Endnote X6文檔管理軟件進行查重后，閱讀題目和摘要排除綜述以及其他與研究主題不符的文獻，最終納入9篇（項）研究，合計714例患者，發表語種均為中文[4-12]。納入研究樣本量為38～104例，療程為6～12個月。7項研究試驗組患者給予恩替卡韋0.5 mg，qd+復方丹參滴丸10粒，tid[4-9，12]，2項研究試驗組患者給予恩替卡韋0.5 mg，qd+復方丹參滴片3片，tid[10-11]。

9項研究均為RCT。所有研究基線資料基本相似，除1項研究采用隨機數字表法分組以外[6]，其余研究雖提及隨機但均未描述具體的分組方法，所有研究均未報道分配隱藏、盲法、退出/失訪和選擇性報道情況，其他偏倚亦不清楚。納入研究偏倚風險見圖1、圖2。

迪士尼財大氣粗亂花錢？迪士尼員工借機上下其手？都不是。一億美元里很大一部分錢，不是花在云霄飛車的機器設備上，而是在鋪陳關于這趟云霄飛車旅程的故事。

圖1 偏倚風險圖Fig 1 Bias risk chart

圖2 偏倚風險條形圖Fig 2 Ratio of risk of bias

2.2 Meta分析結果

2.2.1 ALT水平 4項研究報道了ALT水平，共計379例患者[5，10-12]。各研究間有統計學異質性（P＝0.009，I2＝74%），采用隨機效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者ALT水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－0.44，95%CI（－0.86，－0.01），P＝0.04]。

圖3 兩組患者ALT水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of ALT level in 2 groups

2.2.2 HA水平 8項研究報道了HA水平，共計676例患者[4-11]。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝94%），采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者HA水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－1.53，95%CI（－2.28，－0.79），P＜0.001]。

圖4 兩組患者HA水平的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of HA level in 2 groups

2.2.3 LN水平 8項研究報道了LN水平，共計676例患者[4-11]。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝88%），采用隨機效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者LN水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－0.93，95%CI（－1.41，－0.46），P＜0.001]。

圖5 兩組患者LN水平的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of LN level in 2 groups

2.2.4 CⅣ水平 8項研究報道了CⅣ水平，共計676例患者[4-11]。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝95%），采用隨機效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者CⅣ水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－1.38，95%CI（－2.13，－0.63），P＜0.001]。

圖6 兩組患者CⅣ水平的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of CⅣlevel in 2 groups

2.2.5 PCⅢ水平 7項研究報道了PCⅢ水平，共計583例患者[5-11]。各研究間無統計學異質性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者PCⅢ水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－1.42，95%CI（－1.60，－1.23），P＜0.001]。

2.2.6 HBV-DNA陰轉率 4項研究報道了HBV-DNA陰轉率，共計346例患者[5，7-8，11]。各研究間無統計學異質性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者HBV-DNA陰轉率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.73，95%CI（2.14，6.49），P＜0.001]。

圖7 兩組患者PCⅢ水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of PCⅢlevel in 2groups

圖8 兩組患者HBV-DNA陰轉率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of HBV-DNA negative rate in 2 groups

2.3 敏感性分析

剔除樣本量小于50的研究對臨床主要的肝纖維化血清生化評估指標以及HBV-DNA陰轉率進行敏感性分析。詳見表1。由表1可知，剔除后除ALT水平的統計學結果有變化外，其余指標剔除前后的統計學結果均未發生改變，表明本次Meta分析結果總體較為穩定。

表1 敏感性分析結果Tab 1 Result of sensitivity analysis

2.4 安全性

納入研究均未報道不良反應以及嚴重不良反應，提示復方丹參滴丸/片治療慢性乙型肝炎肝纖維化安全性較好。但是，由于納入研究的對象均為中國人群，所以復方丹參滴丸/片治療慢性乙型肝炎肝纖維化應用于其他種族及國家的情況尚不明確。

3 討論

慢性乙型肝炎是我國常見的慢性疾病，可進展為肝纖維化、肝硬化。早期的肝纖維化是可逆的，后期假小葉形成則是不可逆的。因此，對肝纖維化不同階段的針對治療是非常重要的。眾所周知，抗病毒是慢性乙型肝炎治療的重要方法，然而我國上市的干擾素、拉米夫定等抗病毒藥物抗肝纖維化作用有限，部分患者治療后最終仍然可進展為肝硬化。因此，在積極進行抗病毒治療的同時，聯合應用抗肝纖維化藥物十分必要。

復方丹參滴丸/片除了具有活血化瘀、理氣止痛的功效外，還能改善肝內血流及微循環，增加肝細胞的血流灌注和供氧，抑制成纖維細胞的生成與增殖[13]。本次研究結果顯示，試驗組患者ALT、HA、LN、CⅣ、PCⅢ水平顯著低于對照組，HBV-DNA陰轉率顯著高于對照組，差異均有統計學意義。

綜上所述，復方丹參滴丸/片能改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝功能與肝纖維化情況，提高抗病毒效果。由于本研究納入文獻數目較少且樣本量較小，文獻質量偏低，可能存在多種偏倚，影響結果的可靠性，故此結論尚需大樣本、多中心、高質量的RCT進一步驗證。

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（編輯：申琳琳）

Effects of Compound Danshen Dripping Pills or Tablets on Chronic Hepatitis B Complicated with Hepatic Fibrosis：A Systematic Review

ZHANG Fuyong1，YU Bin2，CHEN Kun2，WANG Shurong2（1.School of Pharmacy，Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China；2.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China）

R975+.5；R286

A

1001-0408（2017）27-3817-04

2016-11-23

2017-06-15）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：18208321718@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。E-mail：wang-shurong@sohu.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.20