參芪扶正注射液輔助TACE治療原發性肝癌的Meta分析Δ

曹輝，許鐘，張玲玲，白班俊（貴州省人民醫院，貴陽550002）

參芪扶正注射液輔助TACE治療原發性肝癌的Meta分析Δ

曹輝＊，許鐘，張玲玲，白班俊#（貴州省人民醫院，貴陽550002）

目的：系統評價參芪扶正注射液輔助肝動脈栓塞化療（TACE）用于原發性肝癌的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫和PubMed，納入參芪扶正注射液聯合TACE（試驗組）對比單純TACE（對照組）治療原發性肝癌的隨機對照試驗（RCT），提取資料并應用改良Jadad量表評價納入研究質量后，采用Stata 12.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入8項RCT，合計527例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者治療有效率[RR＝1.19，95%CI（0.97，1.46），P＝0.091]、臨床受益率[RR＝1.16，95%CI（0.90，1.48），P＝0.251]比較，差異均無統計學意義；試驗組患者生存質量改善率顯著高于對照組[RR＝2.26，95%CI（1.64，3.10），P＝0.001]，中度以上發熱發生率[RR＝0.74，95%CI（0.63，0.88），P＝0.001]、胃腸道反應發生率[RR＝0.52，95%CI（0.32，0.85），P＝0.010]和白細胞減少發生率[RR＝0.75，95%CI（0.62，0.92），P＝0.005]均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。結論：參芪扶正注射液用于原發性肝癌TACE的輔助治療不能提高患者的臨床療效，但可提高患者生存質量，降低發熱、胃腸道反應和骨髓抑制的發生率。

參芪扶正注射液；原發性肝癌；肝動脈栓塞化療；隨機對照試驗；Meta分析；療效；安全性

ABSTRACTOBJECTIVE：To evaluate the effectiveness and safety of Shenqi fuzheng injection assisting TACE in the adjuvant treatment of primary liver carcinoma，and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang database，VIP and PubMed，randomized controlled trials（RCTs）about Shenqi fuzheng injection assisting TACE（trial group）vs.TACE alone（control group）in the treatment of primary liver carcinoma were collected.Meta-analysis was performed by using Stata 12.0 software after data extraction and quality evaluation according to improved Jadad scale.RESULTS：A total of 8 RCTs were included，involving 527 patients.Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in response rate[RR＝1.19，95%CI（0.97，1.46），P＝0.091]and clinical benefit rate[RR＝1.16，95%CI（0.90，1.48），P＝0.251]of 2 groups.The rate of life quality improvement in trial group was significantly higher than control group[RR＝2.26，95%CI（1.64，3.10），P＝0.001]，while the incidence of above middle fever[RR＝0.74，95%CI（0.63，0.88），P＝0.001]，gastrointestinal reaction[RR＝0.52，95%CI（0.32，0.85），P＝0.010]and leucocyte reduction rate[RR＝0.75，95%CI（0.62，0.92），P＝0.005]，were significantly lower than control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Shenqi fuzheng injection assisting TACE for primary liver carcinoma cannot improve therapeutic efficacy but improve the quality of life and reduce the incidence of gastrointestinal reaction and leucocyte reduction.

KEYWORDSShenqi fuzheng injection；Primary liver carcinoma；TACE；Randomized controlled trial；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；safety

原發性肝癌是損害人類健康的最常見惡性腫瘤之一。近年來，該病發病率在全世界范圍仍呈上升趨勢，我國的發病人數占全球一半以上；肝動脈栓塞化療（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前不能手術切除的肝癌患者非手術治療首選的姑息治療方法[1-2]，但TACE除常有發熱、疼痛、胃腸道反應、骨髓抑制、肝功能損害等毒副反應外[3]，亦可發生上消化道出血、肝腎功能衰竭等并發癥[4]。如何減輕化療藥物引起的毒副反應己成為臨床治療腫瘤關注的重點之一，對原發性肝癌TACE治療的“增效減毒”具有重要臨床價值。

參芪扶正注射液是由黨參、黃芪等中藥制成的注射劑，該藥輔助化療有助于增加療效和降低毒副反應[5-6]，其機制可能與調節免疫功能等有關[7-8]。國內學者將其用于原發性肝癌TACE治療期間的輔助治療，取得了一定效果，但尚無多中心、大樣本的隨機對照試驗（RCT）明確其療效與安全性，亦未見相關循證研究報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了參芪扶正注射液輔助TACE治療原發性肝癌的有效性和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：國內外公開發表的RCT，語種限定為中文和英文；（2）研究對象：結合病史、影像學、甲胎蛋白檢查或病理學明確為原發性肝癌患者，性別與年齡不限；（3）干預措施：對照組患者均以TACE為基礎進行治療，試驗組患者在對照組治療的基礎上加用參芪扶正注射液，劑量與療程不限；（4）結局指標：療效指標包括治療有效率、臨床受益率、生存質量改善率；安全性指標包括不良反應發生率。其中，療效評價根據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。治療有效率＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%；臨床受益率＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。生存質量以卡氏功能（KPS）評分表示，KPS評分提高10分以上為生存質量提高。不良反應采用WHO常見毒副反應分級標準進行評價，具體包括胃腸道反應、白細胞減少等。

1.2 排除標準

（1）全文未提取到可用于分析計算的數據；（2）綜述、個案報道、會議、摘要等；（3）重復發表的研究。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫（Wanfang data）、中文科技期刊數據庫（VIP）和PubMed。中文檢索詞：“參芪扶正注射液”“參芪扶正”“肝癌”；英文檢索詞：“Shenqifuzheng injection”“Shenqi”“shen qi”“Hepatocellular carcinoma”“Liver cancer”“HCC”。檢索時限為各數據庫建庫起至2016年5月。

1.4 質量評價和數據提取

由兩位評價人員分別提取數據，同時進行方法學質量評價，核對時若有不同意見經討論仍不能解決時請第三位研究人員共同評價。其中，提取數據內容包括一般信息、試驗組和對照組的基線情況、干預措施及結局指標等；質量評價采用改良的Jadad量表，包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法和退出/失訪幾個方面。總分為7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[9]。

1.5 統計學方法

以相對危險度（RR）及95%置信區間（CI）作為效應尺度指標。異質性檢驗采用q檢驗和I2檢驗。若結果無異質性（P≥0.1，I2≤50%）采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大，則只作一般性描述。所用統計分析計算和作圖均應用Stata 12.0統計軟件，并用Excel軟件輔助。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息與質量評價

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature scanning

文獻篩選流程見圖1。最終，納入8篇（項）研究，均為中文文獻，包括527例患者，其中試驗組272例，對照組255例[10-17]。納入研究基本信息見表1。8項研究中，有5項提到隨機[10，13-15，17]，其中僅1項報道了隨機序列產生方法[17]，所有研究均未報道隨機化隱藏、盲法和退出失訪。改良Jadad量表評分結果顯示所有納入研究評分均為1～3分，屬于低質量研究，詳見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 治療有效率 4項研究報道了治療有效率[11，14-16]，各研究間無統計學異質性（P＝0.352，I2＝8.2%），采用固定效應模型合并分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者治療有效率比較，差異無統計學意義[RR＝1.19，95%CI（0.97，1.46），P＝0.091]。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究方法學質量評價Tab 2 Methodology quality evaluation of included studies

圖2 兩組患者治療有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.2.2 臨床受益率 3項研究報道了臨床受益率[14-16]，各研究間有統計學異質性（P＝0.009，I2＝78.6%），采用隨機效應模型合并分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者臨床受益率比較，差異無統計學意義[RR＝1.16，95%CI（0.90，1.48），P＝0.251]。

2.2.3 生存質量改善率 4項研究報道了生存質量改善率[11-12，15-16]，各研究間無統計學異質性（P＝0.427，I2＝0），采用固定效應模型合并分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者生存質量改善率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝2.26，95%CI（1.64，3.10），P＝0.001]。

圖3 兩組患者臨床受益率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of clinical benefit rate in 2 groups

圖4 兩組患者生存質量改善率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the rate of life quality improvement in 2 groups

2.2.4 發熱發生率 3項研究報道了兩組發熱患者的差異[10，14，17]，以中度以上發熱發生率相比較，各研究間無統計學異質性（P＝0.249，I2＝28.0%），采用固定效應模型合并分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者中度以上發熱發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.74，95%CI（0.63，0.88），P＝0.001]。

圖5 兩組患者中度以上發熱發生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of above middle fever in 2 groups

2.2.5 胃腸道反應發生率 6項研究報道了惡心、嘔吐等胃腸道反應發生率[10-14，16]，各研究間有統計學異質性（P＝0.058，I2＝56.2%），采用隨機效應模型合并分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者胃腸道反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.52，95%CI（0.32，0.85），P＝0.010]。

圖6 兩組患者胃腸道反應發生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reaction in 2 groups

2.2.6 白細胞減少發生率 6項研究報道了白細胞減少發生率[11-14，16-17]，各研究間無統計學異質性（P＝0.218，I2＝28.9%），采用固定效應模型合并分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者白細胞減少發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.75，95%CI（0.62，0.92），P＝0.005]。

圖7 兩組患者白細胞減少發生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of leucocyte reduction rate in 2 groups

2.3 敏感性分析

變換統計效應模型主要對生存質量改善率、發熱發生率、胃腸道反應發生率及白細胞減少發生率進行敏感性分析，詳見表3。由表3可知，各指標變換后所得結果與變換前一致，提示本研究結果較為可靠。

3 討論

表3 敏感性分析Tab 3 Sensitivity analysis of outcome indicators

參芪扶正注射液在我國臨床上廣泛用于癌癥的輔助治療，其作用機制可能涉及免疫調節[7-8]。傳統醫學認為，參芪扶正注射液所用中藥黨參和黃芪具有“扶正”的作用，其中黨參健脾益腎、補中益氣；黃芪補氣升陽、益氣固表，兩藥均有扶正固本、益氣補虛、活血化瘀的功效[15]。TACE用于不能手術切除的肝癌姑息治療近期療效確切，但在具體所用化療藥物方案上缺乏統一的標準，常以阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶等為基礎，因而常有發熱、疼痛、胃腸道反應、骨髓抑制等毒副反應。國內學者嘗試將參芪扶正注射液與TACE聯合應用，以期減輕化療引起的不良反應。但公開發表結果不一致，故本研究對其進行合并分析。

經逐條篩查，本研究共納入8項參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌的RCT，Meta分析結果表明，兩組患者治療有效率和臨床受益率比較，差異均無統計學意義；試驗組患者生存質量改善率顯著高于對照組、中度以上發熱發生率、胃腸道反應發生率和白細胞減少發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這說明，參芪扶正注射液聯合TACE治療原發性肝癌不會提升療效，但有助于提高患者生存質量、降低毒副反應，如發熱、胃腸道反應、骨髓抑制（白細胞下降）等的發生率。

除了發熱、胃腸道反應、白細胞減少外，狄靈等[10]研究還比較了TACE術后兩組患者疼痛發生率和黃疸發生率，結果顯示聯合組患者術后疼痛發生率顯著低于單一TACE組，差異有統計學意義，但兩組患者黃疸發生率比較，差異無統計學意義。杜同海等[11]研究報道了TACE術后兩組患者多種臨床表現和實驗室檢查指標的比較，發現聯合組患者胃腸道反應、白細胞減少發生率、乏力發生率、血小板減少發生率、肝功能損害發生率均顯著低于單一TACE組，差異均有統計學意義。羅政等[13]研究顯示，聯合組患者頭昏、乏力納差發生率均顯著低于單一TACE組，差異均有統計學意義。占國清等[16]研究報道，聯合組患者血小板減少發生率顯著低于單一TACE組，差異有統計學意義；而兩組患者肝功能損害發生率比較，差異無統計學意義。因涉及肝功能損害比較的兩項研究[11，16]均未提供具體的評價標準，故本研究未進行數據合并。此外，占國清等[16]還報道了隨訪2年的生存情況，聯合組患者1年生存率和1.5年生存率均顯著高于單一TACE組，差異均有統計學意義，但兩組患者2年生存率比較，差異無統計學意義。

本研究的局限性主要有以下4點：第一，經逐項評價，納入的8項RCT對隨機分配描述甚少或無描述，僅5項提到隨機，所有研究均未提及盲法的實施和退出失訪，Jadad量表評分結果顯示均為低質量研究，導致結果可信度低；其次，納入研究的樣本量較小，具有潛在的選擇偏倚；第三，雖然納入研究的基線特征具有可比性，但如表1所示，雖然都應用了氟尿嘧啶，但TACE選用化療藥物方案不盡相同，參芪扶正注射液用藥時間和療程也有差異；第四，納入研究僅有1項報道了隨訪結果，多數研究提供結局指標數據有限，不能全面反映其療效和安全性。由于以上局限性的影響，應謹慎看待本研究所得結論。

綜上所述，參芪扶正注射液用于原發性肝癌TACE的輔助治療不能提高患者的臨床療效，但可提高患者生存質量，降低發熱、胃腸道反應和骨髓抑制如白細胞減少等毒副反應的發生率。

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Meta-analysis of Shenqi Fuzheng Injection Assisting TACE in the Adjuvant Treatment of Primary Liver Carcinoma

CAO Hui，XU Zhong，ZHANG Lingling，BAI Banjun（Guizhou Provincial People’s Hospital，Guiyang 550002，China）

R735.7

A

1001-0408（2017）27-3804-05

2016-11-25

2017-07-21）

（編輯：申琳琳）

國家自然科學基金資助項目（No.31360220）；貴州省科學技術基金資助項目（No.黔科合丁字〔2012〕2241號）

＊副主任醫師，博士。研究方向：消化道腫瘤。電話：0851-85937911。E-mail：caohui912@163.com

#通信作者：主任醫師，碩士。研究方向：消化道腫瘤。電話：0851-85937515。E-mail：bxm_1967@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.16