進展期胃癌患者腹腔鏡微創切除術前應用新輔助化療的效果分析

楊立平，李曉峰，耿興隆，秦 偉，戴 勇，黨寶寶，楊生虎，韓 云，董 晉（青海大學附屬醫院腹部腔鏡外科，西寧 810001）

進展期胃癌患者腹腔鏡微創切除術前應用新輔助化療的效果分析

楊立平＊，李曉峰，耿興隆，秦 偉，戴 勇，黨寶寶#，楊生虎，韓 云，董 晉（青海大學附屬醫院腹部腔鏡外科，西寧 810001）

目的：觀察進展期胃癌患者腹腔鏡微創切除術前應用新輔助化療的療效和安全性。方法：回顧性分析93例進展期胃癌患者資料，按治療方案的不同分為單純組（55例）和聯合組（38例）。單純組患者均行腹腔鏡微創切除術治療。聯合組患者于腹腔鏡微創切除術前給予亞葉酸鈣注射液400 mg/m2+奧沙利鉑注射液85 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1+氟尿嘧啶注射液2 400 mg/m2，靜脈滴注46 h，d2，2周為1個療程，共2～4個療程，后隔4周行腹腔鏡微創切除術。兩組患者術后均給予腸外營養、預防性抗炎等常規治療，并于術后行6個療程奧沙利鉑+卡培他濱方案或替吉奧+奧沙利鉑方案化療。觀察聯合組患者的臨床療效及不良反應發生情況，兩組患者的手術時間、術中失血量、術中輸血、切除范圍、中轉開腹情況、淋巴結清掃數目、完整切除情況、術后首次排氣時間、恢復流質進食時間、術后住院天數及并發癥發生情況。結果：聯合組患者客觀緩解率為44.8%，疾病控制率為92.2%，發生Ⅰ級不良反應23例次、Ⅱ級13例次、Ⅲ級3例次。聯合組患者完整切除率顯著高于單純組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者手術時間、術中失血量、術中輸血率、切除范圍、中轉開腹率、淋巴結清掃數目、術后首次排氣時間、恢復流質進食時間、術后住院天數、并發癥發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：腹腔鏡微創切除術前采用亞葉酸鈣、奧沙利鉑、氟尿嘧啶新輔助化療方案用于進展期胃癌的療效顯著，可提高術中完整切除率，且未增加不良反應的發生。

進展期胃癌；新輔助化療；亞葉酸鈣；奧沙利鉑；氟尿嘧啶；療效；安全性

ABSTRACTOBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy in advanced gastric carcinoma patients before laparoscopic minimally invasive resction.METHODS：In retrospective analysis，93 patients with advanced gastric carcinoma were divided into single group（55 cases）and combined group（38 cases）.Single group received laparoscopic minimally invasive operation.Combination group was given Tetrahydrofolate injection 400 mg/m2+Oxaliplatin injection 85 mg/m2，i.v.，2 h，d1+Fluorouracil injection 2 400 mg/m2，i.v.，46 h，d2.A treatment course lasted for 2 weeks，both received 2-4 courses of treatment and 4 weeks later received laparoscopic minimally invasive resection.Both groups received routine treatment as parenteral nutrition and preventive anti-inflammation.They were given oxaliplatin+capecitabine or gimeracil oteracil potassium capsule+oxaliplatin chemotherapy for 6 courses.Clinical efficacies and ADR of combination group were observed.Operation time，intraoperative blood loss，intraoperative blood transfusion，resection range，conversions to laparotomy，the number of lymph node dissection，complete resection and postoperative first exhaust time，the time of fluid feeding recovery，the length of hospital stay and complications were observed in 2 groups.RESULTS：The objective remission rate and disease control rate of combination group were 44.8%and 92.2%；there were 23 case time of gradeⅠADR，13 case time of gradeⅡ ADR and 3 case time of gradeⅢADR.Complete resection rate of combination group was significantly higher than that of single group，with statistical significance（P＜0.05）.Therewas no statistical significance in operation time，intraoperative blood loss，intraoperative blood transfusion，resection range，conversions to laparotomy，the number of lymph node dissection，postoperative first exhaust time，the time of fluid feeding recovery，the length of hospital stay or the incidence of complications between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For advanced gastric carcinoma patients before laparosapic minimally invasive resection，tetrahydrofolate，oxaliplatin and fluorouracil neoadjuvant chemotherapy show therapeutic efficacy and can improve the rate of complete resection without increasing the incidence of ADR.

KEYWORDSAdvanced gastric carcinoma；Neoadjuvant chemotherapy；Tetrahydrofolate；Oxaliplatin；Fluorouracil；Therapeutic efficacy；Safety

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NC）是指在實施手術或放療等局部治療前進行的全身化療，其目的是縮小癌灶，盡可能殺滅看不見的轉移細胞，以利于后續的手術、放療等。NC在食管癌[1]、乳腺癌[2]的應用中具有顯著效果，具有提高腫瘤切除率，改善患者預后的優點。對于早期胃癌患者常行手術切除，無需術前NC；對于進展期胃癌患者，雖然手術切除仍是主要的治療方法，但隨著近年來對NC的重視，其在進展期胃癌治療中的應用也呈現出逐年增加趨勢[3]。亞葉酸鈣+奧沙利鉑+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案是常用的胃癌NC方案。腹腔鏡微創切除術是早期胃癌的首選治療方法之一，療效雖已得到廣泛認可，但對于進展期胃癌患者難度較大，效果尚待明確。在本研究中，筆者分析了進展期胃癌腹腔鏡微創切除術前應用FOLFOX6NC方案的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2013年1月－2016年2月我院收治的93例進展期胃癌患者資料，其中男性61例，女性32例；年齡20～65歲，平均（46.8±11.2）歲。按治療方案的不同將所有患者分為聯合組（38例）和單純組（55例）。兩組患者性別、年齡、體質量指數（BMI）等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）經病理及影像學檢查確診為原發性胃癌；（2）UICC分期為ⅡB～ⅢC期；（3）行腹腔鏡微創切除術；（4）根據患者的意愿，部分患者在術前行2～4個療程的FOLFOX6NC方案；（5）臨床及隨訪資料完整、可靠。排除標準：（1）既往有化療、放療、生物治療、免疫治療等腫瘤治療史；（2）未完成NC。

1.3 治療方法

單純組患者均行腹腔鏡微創切除術治療。聯合組患者于腹腔鏡微創切除術前給予亞葉酸鈣（重慶藥友制藥有限責任公司，規格：10 mL∶0.1 g，批準文號：國藥準字H20010615）400 mg/m2+奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：100 mL∶0.1 g，批準文號：國藥準字H20050962）85 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1+氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業有限公司，規格：10 mL∶0.25 g，批準文號：國藥準字H31020593）2 400 mg/m2，靜脈滴注46 h，d2，2周為1個療程，并于第2個療程結束后行計算機斷層掃描、超聲胃鏡等檢查，若出現癌灶增大、遠處轉移、浸潤加深、癌胚抗原明顯升高等表現則轉為手術治療，若腫瘤未進展則再行2個療程NC，后隔4周行腹腔鏡微創切除術。兩組患者術后均給予腸外營養、預防性抗炎等常規治療，并于術后行6個療程的奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）或替吉奧+奧沙利鉑（SOX）方案化療。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of baseline data between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of baseline data between 2 groups（±s）

項目男性/女性，例年齡，歲BMI，kg/m2美國麻醉醫師協會分級，例（%）Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級合并基礎疾病，例（%）腫瘤位于胃部的位置，例（%）聯合組（n＝38）24/14 45.3±10.1 23.2±4.6單純組（n＝55）37/18 47.8±7.1 22.1±3.8 8（21.0）27（71.1）3（7.9）9（23.7）9（16.4）38（69.1）8（14.5）17（30.9）上中下腫瘤直徑，cm分化程度中、高分化低分化脈管癌栓陽性，例（%）國際抗癌聯合會（UICC）分期，例（%）Ⅱ期Ⅲ期6（15.7）12（31.6）20（52.7）5.5±1.6 9（16.4）11（20.0）35（63.6）5.1±1.8 19（50.0）19（50.0）15（39.5）22（40.0）33（60.0）24（43.6）6（15.7）32（84.3）9（16.4）46（83.6）

1.4 觀察指標

觀察兩組患者手術時間、術中失血量、術中輸血和切除范圍及中轉開腹情況、淋巴結清掃數目、完整切除情況、術后首次排氣時間、恢復流質進食時間、術后住院天數，記錄兩組患者的并發癥發生情況。

1.5 療效判定標準

按實體瘤療效評價標準（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）[4]?？陀^緩解率（RR）＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。

1.6 不良反應

按照世界衛生組織（WHO）抗癌藥物常見不良反應分級標準[4]分為0～Ⅳ級。

1.7 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 聯合組患者臨床療效

聯合組患者RR為44.8%，DCR為92.2%，詳見表2。

表2 聯合組患者臨床療效[n＝38，例（%）]Tab 2 Clinical efficacy of combination group[n＝38，case（%）]

2.2 不良反應

聯合組患者發生Ⅰ級不良反應23例次、Ⅱ級12例次、Ⅲ級3例次，出現的不良反應經對癥處理后均好轉，未出現化療相關死亡，詳見表3。

表3 聯合組患者不良反應發生情況（例次）Tab 3 Occurrence of ADR in combination group（case time）

2.3 兩組患者術中術后相關指標比較

聯合組患者完整切除率顯著高于單純組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者手術時間、術中失血量、術中輸血率、切除范圍、中轉開腹率、淋巴結清掃數目、術后首次排氣時間、恢復流質進食時間、術后住院天數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者術中術后相關指標比較（±s）Tab 4 Comparison of intraoperative and postoperative related indexes between 2 groups（±s）

表4 兩組患者術中術后相關指標比較（±s）Tab 4 Comparison of intraoperative and postoperative related indexes between 2 groups（±s）

注：與單純組比較，＊P＜0.05Note：vs.single group，＊P＜0.05

項目手術時間，min術中失血量，mL術中輸血，例（%）切除范圍，例（%）遠端胃全胃中轉開腹，例（%）淋巴結清掃數目，枚完整切除，例（%）術后首次排氣時間，d恢復流質進食時間，d術后住院天數，d聯合組（n＝38）239.3±78.3 142.3±78.6 5（13.2）單純組（n＝55）206.8±82.6 118.2±58.5 5（9.1）32（58.2）23（41.8）13（23.6）24.5±8.1 34（61.8）2.8±1.1 3.4±1.2 12.9±3.9 26（68.4）12（31.6）6（15.8）21.2±9.6 31（81.6）＊3.2±1.4 3.9±1.5 14.2±4.6

2.4 兩組患者并發癥發生率比較

聯合組患者出現3例肺炎、3例切口感染、2例胸腔積液、1例腹腔感染、1例十二指腸殘端瘺、1例吻合口出血，并發癥發生率為28.9%；單純組患者出現4例切口感染、2例吻合口瘺、2例肺炎、1例胸腔積液、1例腹腔感染、1例十二指腸殘端瘺、1例血栓形成，并發癥發生率為21.8%。兩組患者并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。所有并發癥均經對癥處理后好轉，未有患者出現圍術期死亡。

3 討論

國內外多個研究均肯定了NC在胃癌治療中的應用價值，其可降低進展期胃癌的TNM分期，改善切除效果，延長無進展生存時間（PFS）與總生存時間（OS），延緩患者的生命[5-7]。Ychou M等[8]多中心三期臨床研究表明，NC聯合手術用于胃癌或食管胃結合部腺癌患者的術后PFS、OS和5年生存率均顯著高于單純手術者，遠期預后令人滿意。李濤等[9]研究表明，進展期胃癌患者采用SOXNC方案可提高有效率、根治性零級切除率及完整切除率，并降低不良反應發生率。也有研究結果表明，NC能顯著提高進展期胃癌患者的根治性手術率和生存率[10]。

目前，對于胃癌患者是否適合行NC，主要依靠臨床TNM分期和患者的意愿。我國2011年的《胃癌診療規范》指出，NC適合于T3～T4N1～N3M0期的局部進展期胃癌患者[11]。歐洲指南認為，所有高于T1N0期的可切除胃癌患者均適合行NC[12]。本研究嚴格按照我國2011年的《胃癌診療規范》[11]，對T3～T4N1～N3M0期的局部進展期胃癌患者自行決定是否在術前行NC。

國內外對進展期胃癌行何種NC方案仍未統一，以氟尿嘧啶與鉑類為主的化療方案仍是當前治療胃癌的基礎方案。FOLFOX化療方案根據給藥劑量和時間的不同可分為FOLFOX1～7系列方案，FOLFOX6方案將氟尿嘧啶的給藥次數減為1次，且連續靜脈滴注的劑量提高至2 400 mg/m2，持續46 h，旨在降低中性粒細胞減少的發生風險，且臨床實行更加簡單易行。奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥，其主要通過產生水化衍生物而作用于DNA，形成鏈內與鏈間交聯，抑制DNA的合成，從而產生抗腫瘤活性與細胞毒作用，與順鉑相比，奧沙利鉑抑制DNA的能力及細胞毒性作用更強，且不良反應更少。氟尿嘧啶是第1個人工合成的抗嘧啶類藥物，臨床應用較為廣泛，其可特異性地作用于S期細胞，與鉑類藥物聯合具有協同作用。亞葉酸鈣是氟尿嘧啶的生化調節劑，與氟尿嘧啶合用能促進胸甘酸合成酶與氟尿嘧啶脫氧核甘酸的穩定結合，從而提高氟尿嘧啶的治療效果。賀新偉等[13]研究表明，術前采用FOLFOX6NC方案治療進展期胃癌的療效更加顯著，術后的腫瘤進展時間、生存時間、預后均可得到顯著改善。

本研究結果顯示，聯合組患者RR為44.8%，DCR為92.2%；聯合組患者完整切除率顯著高于單純組，差異有統計學意義；兩組患者并發癥發生率比較，差異無統計學意義。安全性方面，聯合組患者發生Ⅰ級不良反應23例次、Ⅱ級13例次、Ⅲ級3例次。這提示，術前NC可提高完整切除率，降低不良反應的發生，這可能與術前給予NC可降低臨床分期有關，尤其是對于浸潤較深、淋巴結轉移較多的ⅢC期患者，NC可有效控制高復發風險患者的微小轉移癌灶。

腹腔鏡微創切除術近年來發展迅猛，其手術效果與安全性越來越得到臨床的認可[14]，但對于進展期胃癌患者NC聯合腹腔鏡微創切除術的效果研究較少。本研究結果顯示，兩組患者手術時間、術中失血量、術中輸血率、切除范圍、中轉開腹率、淋巴結清掃數目、術后首次排氣時間、恢復流質進食時間、術后住院天數比較，差異均無統計學意義。這提示，術前行NC對術中術后相關指標無顯著影響。

綜上所述，腹腔鏡微創切除術前FOLFOX6NC方案用于進展期胃癌的療效顯著，可提高完整切除率，且未增加不良反應的發生。由于本研究納入的樣本量較小，中心單一，且回顧性分析的患者資料存在選擇偏倚，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳 宏）

Analysis of the Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy in Advanced Gastric Carcinoma Patients before Laparoscopic Minimally Invasive Resection

YANG Liping，LI Xiaofeng，GENG Xinglong，QIN Wei，DAI Yong，DANG Baobao，YANG Shenghu，HAN Yun，DONG Jin（Dept.of Endoscopic Surgery of Abdomen，the Affiliated Hospital of Qinghai University，Xining 810001，China）

R453.9

A

1001-0408（2017）27-3797-04

2016-12-14

2017-07-14）

＊主治醫師，碩士研究生。研究方向：普通外科。電話：0971-6230831。E-mail：66236986@qq.com

#通信作者：副主任醫師。研究方向：普通外科。電話：0971-6230829。E-mail：664763852@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.15