國產與進口卡培他濱片用于晚期結直腸癌聯合化療后維持治療的對照研究

田鋒奇 于衛江 楊微 蔣征奎 張文周 趙秀莉

(鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院 藥學部 河南 鄭州 450003)

國產與進口卡培他濱片用于晚期結直腸癌聯合化療后維持治療的對照研究

田鋒奇 于衛江 楊微 蔣征奎 張文周 趙秀莉

(鄭州大學附屬腫瘤醫院/河南省腫瘤醫院 藥學部 河南 鄭州 450003)

目的比較晚期結直腸癌聯合化療后使用國產和進口卡培他濱維持治療的臨床效果及安全性。方法將47例晚期結直腸癌患者隨機分為進口組(26例)和國產組(21例)，兩組分別使用進口和國產卡培他濱片，每天2.5 g/m2，連用14 d，服用14 d后停藥7 d，21 d為1個周期。觀察兩組維持治療無進展生存期、生活質量及不良反應。結果兩組無進展生存期、生活質量改善情況、不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結論晚期結直腸癌聯合化療后使用國產卡培他濱片維持治療與進口卡培他濱片相比同樣安全有效。

卡培他濱；晚期結直腸癌；維持治療

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率在惡性腫瘤中居第3位和第5位[1]，結直腸癌起病隱匿、早期診斷率低，治療方法是晚期患者最重要的預后影響因素。有報道稱約30%的結直腸癌患者在發現病患時就已出現局部或遠處轉移，聯合化療成為必不可少的治療手段，其中主要以FOLFOX/FOLFIRI/XELOX為主[2]。聯合化療往往在改善患者預后的同時，也產生了嚴重的不良反應及經濟負擔等問題。晚期結直腸癌患者經過聯合化療得到最佳獲益后，選擇和優化化療方案使患者達到減少不良反應、延長生存時間、減輕經濟負擔非常重要。但是，截至目前，晚期結直腸癌化療的最佳模式和持續時間仍在探討中，采用有效、低毒的化療藥物維持治療是近年來的研究熱點[3]。國產卡培他濱片的上市很大程度上降低了患者的治療費用，本文回顧性分析47例使用卡培他濱片維持治療的晚期結直腸癌患者的臨床資料，對比分析國產與進口卡培他濱片的臨床效果及安全性。

1 材料和方法

1.1研究對象年齡≥18歲，無性別限制；經病理確診為晚期結直腸癌；卡式(KPS)評分≥60分；治療前血常規、肝腎功能、心電圖無明顯異常，能耐受化療，無化療禁忌。排除合并有其他惡性腫瘤、不完全或完全腸梗阻等可能干擾研究治療的疾病患者。河南省腫瘤醫院2014年3月至2016年8月住院的不能手術的47例晚期結直腸癌患者入選，均接受標準方案的聯合化療(FOLFOX/FOLFIRI/XELOX)，年齡為42～83歲，將其分為國產組21例，進口組26例，數據完整的病例納入分析。患者同意隨訪。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法進口組：在接受標準方案聯合化療且靶病灶縮小后，給予單藥卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024)，第1～14天，每天2.5 g/m2，服用14 d后停藥7 d，21 d為1個周期。國產組：用法用量同進口組，給予單藥卡培他濱片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20133365)。

1.3療效評價標準兩組每完成3個周期化療后進行療效評估，有效患者繼續化療，進展者更換其他方案。化療期間監測血常規、肝腎功能、電解質。療效評價標準參照WHO實體瘤評價標準制定：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。無進展生存期(progression-free-survival，PFS)為第1次化療到發現疾病進展或者研究隨訪截止的時間。

表1 兩組一般資料比較

1.4生活質量評價生活質量評分根據KPS計分進行，治療前及治療后第1個評價周期KPS計分增加≥10分及以上為提高，減少≥10分為降低，增加或減少<10分為穩定。

1.5藥物毒性評價標準按WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應分級標準，分0～Ⅳ度5個級別評價不良反應發生情況，評價項目主要為手足綜合征、白細胞減少、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎。

2 結果

2.1無進展生存期截止最終隨訪時間，進口組無進展生存期為(11.9±0.40)個月，國產組為(12.3±0.31)個月。兩組無進展生存期比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2生活質量進口組生活質量改善及穩定者占57.7%(15/26)，國產組占52.3%(11/21)，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3不良反應評價卡培他濱片的主要不良反應為手足綜合征、白細胞減少、惡心等，其中手足綜合征、白細胞減少發生率較高，腹瀉、嘔吐、口腔炎發生率相對較低。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療后不良反應發生率比較(n，%)

3 討論

結直腸癌中超過50%的患者年齡高于70歲[4]，化療是晚期結直腸癌的主要治療手段，但老年患者常伴有其他慢性合并癥且體力狀況下降，化療耐受性較差。失去手術機會的晚期結直腸癌患者不愿接受放療或全身靜脈化療，多數選擇對癥支持的姑息治療，但仍有一些晚期及復發轉移患者愿意口服低毒性化療藥物[5]。河南省作為人口大省，屬于欠發達地區，居民收入相對較低。另外，隨著老齡化人口的增多，腫瘤發病率也在逐年升高。腫瘤屬于大病范疇，治療周期長、費用較高。由于目前我國醫療保障制度尚不健全，醫療費用上漲速度超過了居民收入增長速度，很多患者因為負擔不起而不得不放棄治療。

氟尿嘧啶作為治療結直腸癌的首選藥物，主要通過靜脈給藥，但長期靜脈給藥會增加感染風險，延長住院時間[6]。卡培他濱可以在體內被胸苷磷酸化酶降解為氟尿嘧啶，模擬靜脈持續性輸注氟尿嘧啶，避免胃腸外給藥的屏障問題[7-8]。與傳統的氟尿嘧啶/四氫葉酸對比，除手足綜合征以外，氟尿嘧啶的血液學毒性和非血液學毒性均明顯下降，但發生脫發和骨髓抑制的概率相對較低[6]。氟尿嘧啶在臨床上主要用于聯合多西他賽治療包括蒽環類抗生素化療失敗的轉移性乳腺癌，單藥一線治療轉移性直腸癌。有研究結果顯示晚期結直腸癌聯合化療后采用卡培他濱維持治療可顯著延長患者無進展生存期，且患者耐受性較好，為再次進展后接受進一步化療提供可能[9-10]。國產卡培他濱片于2013年年底上市，其零售價格僅為進口卡培他濱片的50%。目前卡培他濱在醫保及新農合報銷范圍內，國產卡培他濱在減輕患者負擔的同時，也降低了醫保和新農合資金的壓力。

本研究對河南省腫瘤醫院近年來47例晚期結直腸癌患者的臨床資料進行了回顧性分析，其中26例采用進口卡培他濱片口服化療，21例采用國產卡培他濱片口服化療，結果顯示，進口與國產卡培他濱片在臨床療效、生活質量、不良反應評價方面差異均無統計學意義(P>0.05)，但國產卡培他濱藥品費用遠低于進口卡培他濱。本研究結果值得臨床借鑒，但由于本研究病例較少、觀察時間較短，還有待下一步長時間、大樣本的觀察對照研究。

[1] 陳萬青,張思維.中國2009年惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤,2013,2(1):2-12.

[2] 徐瑞華,邱妙珍.晚期結直腸癌化療的研究進展[J].癌癥,2008,27(6):661-666.

[3] 楊冬陽,黎瑩,劉建化,等.晚期結直腸癌聯合化療后卡培他濱維持治療的臨床評價[J].南方醫科大學學報,2013,3(12):1815-1818.

[4] Aapro M S,Kohne C H,Cohen H J,et al.Never too old?Age should not be a barrier to enrollment in cancer clinical trials[J].Oncologist,2005,10(3):198-204.

[5] 方偉達,陳昌南,張呈,等.低劑量替吉奧口服治療放棄靜脈化療的晚期結直腸癌[J].現代腫瘤醫學,2011,19(9):1823-1825.

[6] 郭海艷,劉爽,汪曉東,等.卡培他濱在結直腸癌中單用與連用的應用現狀[J].華西醫學,2012,27(4):613-616.

[7] Hisch B R,Zafar S Y.Capecitabine in the management of colorectal cancer[J].Cancer Manag Res,2011,3:79-89.

[8] Hoff P M.Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase Ⅲ study [J].J Clin Oncol,2001,19(8):2282-2292.

[9] 馮娜欣,袁彩君,于興旭,等.卡培他濱維持治療老年晚期轉移性結直腸癌的生存分析[J].腫瘤防治研究,2014,41(1):65-68.

[10] 吳志海,吳大英,郭予武,等.卡培他濱維持治療轉移性結腸、直腸癌的療效及安全性觀察[J].實用臨床醫藥雜志,2012,16(7):85-87.

Controlstudyofdomesticandimportedcapecitabinemaintenancetherapyinpatientswithincurablecolorectalcancer

Tian Fengqi, Yu Weijiang, Yang Wei, Jiang Zhengkui, Zhang Wenzhou, Zhao Xiuli

(DepartmentofPharmacy,AffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity/HenanCancerHospital,Zhengzhou450003,China)

ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of maintenance therapy with imported and domestic capecitabine after chemotherapy in patients with incurable colorectal cancer.MethodsForty-seven patients with incurable colorectal cancer were divided into imported group (26 cases) and domestic group (21 cases). The two groups were treated with imported and domestic capecitabine respectively, 2.5 g/m2daily, d1～d14, 21 days were one cycle. The progression-free-survival (PFS), the changes on quality of life (QOL), and the adverse reactions were observed after maintenance therapy.ResultsThe median PFS, the ratio of improvement and stability in the changes on quality of life (QOL) and the main adverse reactions between the two groups had no significant difference (P<0.05).ConclusionIt is safe and effective for domestic capecitabine equally compared with imported capecitabine in the treatment of incurable colorectal cancer.

capecitabine；incurable colorectal cancer；maintenance therapy

R 735.3doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.17.004

2016-12-21)