不同劑量米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤臨床對比研究

劉文娜

（首都醫科大學宣武醫院，北京 100053）

不同劑量米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤臨床對比研究

劉文娜

（首都醫科大學宣武醫院，北京 100053）

目的探討不同劑量米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤的臨床療效及安全性。方法 選擇同期圍絕經期子宮肌瘤患者90例，隨機均分為小劑量組與大劑量組，各45例。小劑量組予米非司酮12.5 mg／d，大劑量組予25 mg／d，均連續治療3個月。結果 治療后，兩組患者子宮體積與平滑肌瘤體積均顯著縮小(P＜0.05)；血清中黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）、孕激素（P）和雌激素（E2）水平均顯著改善(P＜0.05)；兩組患者臨床療效比較，差異無統計學意義(91.11%比 86.67%，P＞0.05)；大劑量組不良反應發生率顯著高于小劑量組(22.22%比6.67%，P＜0.05)。結論 米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤臨床療效顯著，首選小劑量(12.5 mg／d)方案可明顯減少不良反應的發生。

劑量；米非司酮；圍絕經期；子宮肌瘤；臨床療效；安全性

圍絕經期是指從女性卵巢功能衰退開始至絕經后的1年，在這段生理期內女性體內的激素水平與自身的生理狀態均會發生顯著變化，易導致生殖系統病變[1]。子宮肌瘤是女性生殖系統中常見的良性腫瘤，占女性良性腫瘤的50%，臨床主要表現為經量增多、經期延長、腹痛、子宮不規則出血等。子宮肌瘤雖為良性腫瘤，但若不及時治療，仍會對患者的身心健康造成威脅[2]。目前，臨床治療子宮肌瘤主要采取手術治療與藥物治療的方式，因大多數患者對手術抱有恐懼心理，故藥物治療是治療子宮肌瘤的首選[3-5]。目前，藥物治療子宮肌瘤多采用米非司酮，但劑量的選擇仍無統一標準，且不同劑量的米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效存在差異。本研究中比較了不同劑量米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤的臨床療效及安全性，旨在探討米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤的最適劑量，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《婦科疾病診斷標準》中的相關診斷標準[6]；處于圍絕經期；平滑肌瘤均為單個；平滑肌瘤的最大直徑小于5 cm。患者均簽訂知情同意書，本研究方案已獲我院醫學倫理委員會批準。

排除標準：心、肝、腎等臟器功能不全；伴有女性生殖系統惡性腫瘤；就診前3個月內使用過激素類藥物；有米非司酮使用禁忌；伴精神疾病或治療依從性差。

病例選擇與分組：選擇我院2015年10月至2016年9月收治的圍絕經期子宮肌瘤患者90例。均分為小劑量組與大劑量組，各45例，小劑量組中，患者年齡46～53 歲，平均（48.2 ±3.6）歲；子宮大小（137.5 ±13.2）cm3；平滑肌瘤大小（58.3 ± 8.1）cm3。大劑量組中，患者年齡47～55 歲，平均（49.6±3.8）歲；子宮大小（140.5±14.4）cm3；平滑肌瘤大小（60.9 ± 8.6）cm3。兩組患者的年齡結構、平均肌瘤大小、身體基礎狀況等一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均于餐前口服米非司酮片（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字 H10950003，規格為每片 25 mg），小劑量組 12.5 mg ／d，大劑量組 25 mg ／d，均連續治療3個月。治療期間避免服用其他激素類藥物，所有患者治療依從性滿意，均能做到定時、定量治療。

1.3 觀察指標與療效判定標準

就診時及治療3個月后所有患者均行B超檢查，測量子宮及肌瘤的三維徑線 a，b，c，依據公式 V＝0.523×a×b×c計算體積；就診時及治療3個月后早晨空腹狀態下采靜脈血，采用放射免疫法檢測血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳素(PRL)、孕激素(P)與雌激素(E2)水平。

參照文獻[7]相關標準判定臨床療效。顯效：經治療后平滑肌瘤體積縮小≥30%；有效：治療后平滑肌瘤體積縮小10%～29%；無效：治療后平滑肌瘤體積縮小＜10%；進展：治療后平滑肌瘤的體積增大或出現新的平滑肌瘤。總有效＝顯效+有效；記錄并比較患者治療過程中的不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.3統計學軟件進行數據處理，計數資料以百分率(%)表示，計量標準以均數±標準差(±s)表示，分別行 χ2檢驗與 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表3。治療過程中，小劑量組出現惡心、嘔吐、乏力各1例，不良反應發生率為6.67%；大劑量組出現惡心3例，嘔吐、乏力、皮疹各2例，丙氨酸氨基轉移酶升高 1例(2.22%)，不良反應發生率為22.22%(10／45)。兩組患者不良反應發生率比較，差異具有統計學意義（χ2＝ 4.406，P ＜ 0.05）。

表1 兩組患者子宮與體積平滑肌瘤體積變化比較(±s，cm3，n＝45)

表1 兩組患者子宮與體積平滑肌瘤體積變化比較(±s，cm3，n＝45)

注：與就診時比較，t＝2.306，2.197，2.419，2.211，aP ＜0.05；與小劑量組比較，t＝ 0.912，0.887，bP ＞ 0.05。

?

表2 兩組患者血清激素水平變化比較(±s，n＝45)

表2 兩組患者血清激素水平變化比較(±s，n＝45)

注：與就診時比較，aP ＜0.05；小劑量組比較，bP ＞0.05。

檢測指標小劑量組 大劑量組t值治療2周后1 3.2 8 ± 3.0 2 a 1 5.8 4 ± 3.6 5 a 1 1.6 4 ± 2.1 1 a 8.9 6 ± 3.5 9 a 1 6 8.9 6 ± 3 8.5 9 a就診時2 0.1 2 ± 4.2 3 2 5.0 3 ± 5.7 6 1 0.2 1 ± 1.9 6 1 6.9 8 ± 4.6 8 3 1 2.1 1 ± 6 5.2 4 t值組間比較t值L H(U／L)F S H( g／L)P R L( m o l／L)P(n m o l／m L)E 2(p m o l／m L)2.5 7 6 2.6 4 2 2.7 7 3 2.8 5 6 2.8 8 4就診時2 0.4 6 ± 4.3 1 2 5.2 9 ± 5.8 2 1 0.3 2 ± 2.0 2 1 7.0 7 ± 4.7 1 3 1 6.1 7 ± 6 6.7 1治療2周后1 2.9 7 ± 2.8 3 ab 1 5.2 4 ± 3.4 8 ab 1 1.8 9 ± 2.6 2 ab 8.2 6 ± 3.3 9 ab 1 6 3.2 6 ± 3 6.3 9 ab 2.6 1 3 2.7 0 2 2.8 1 4 2.8 7 7 2.9 0 2 0.9 1 6 0.8 8 3 0.8 9 6 0.9 3 4 0.8 0 7

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n＝45]

3 討論

子宮肌瘤是女性常見的生殖系統良性腫瘤，好發于子宮體，以肌壁間居多。子宮肌瘤的發生與患者的年齡存在密切聯系，女性圍絕經期是子宮肌瘤好發時期，該時期的女性應定期做子宮B超檢查[8]。圍絕經期的子宮肌瘤體積多偏大，臨床治療可采取手術切除治療的方式，但手術治療創傷較大，且伴有生殖系統術后感染的風險，限制了手術治療被患者廣泛接受。目前，隨著醫療科技的發展，射頻消融術、子宮動脈栓塞術也被臨床醫師運用到子宮肌瘤的治療，但治療費用高、操作難度大，很難在基層醫院廣泛開展[9]。近年來，微創手術治療也被逐漸接受，更適合臨床癥狀較嚴重的子宮肌瘤患者，圍絕經期子宮肌瘤患者的臨床癥狀相對較輕，也影響了此術式的推行，因此藥物治療被圍絕經期子宮肌瘤患者廣泛接受。

子宮肌瘤的發病機制尚無定論，相關研究證實，肌瘤組織中雌二醇與雌激素受體均會顯著升高，在子宮肌瘤的發生與發展過程中雌激素起到了重要作用。圍絕經期女性體內激素水平會發生明顯變化，至完全絕經后體內雌激素水平可明顯降低，有些患者可出現平滑肌瘤萎縮的現象，提示抑制子宮肌瘤患者體內雌激素水平可起到促進肌瘤縮小的作用[10]。米非司酮屬于炔諾酮衍生物，是一種新型孕激素受體阻斷藥物，無孕激素活性，通過將丙炔基團取代炔諾酮17位上的乙炔基團而增強了與孕激素受體的親和力，同時通過增加11β位二甲胺苯基團的連接而增強了受體結合的穩定性[11]。米非司酮具有抗孕激素活性，還具有較弱的雄激素活性，生物利用度高，口服方便，血漿蛋白結合率高，半衰期較長，但有惡心、嘔吐、乏力等不良反應，部分患者還會有肝腎功能損傷，以及丙氨酸氨基轉移酶升高的現象；對于未絕經的女性，還會引起月經周期延長，甚至閉經[12]。目前，臨床對于米非司酮的治療劑量選取仍有較大爭議，尚無統一標準。

米非司酮與孕激素受體阻斷性結合后，可對孕激素產生較強的抑制作用，抑制了平滑肌瘤的進一步生長[11]；同時，可在短期內促進機體內血清孕激素水平的升高，導致丘腦-垂體-卵巢軸負反饋作用的激發，降低體內FSH的分泌，維持LH的水平，降低體內雌激素與孕激素的水平，阻滯子宮肌瘤的生長。米非司酮可對機體內血管內皮細胞生長因子受體（VEGF）等生長因子與受體產生影響，抑制VEGF的功能[13]。VEGF是一種有絲分裂素，與VEGFR1或VEGFR2結合后可促進毛細血管的遷移與增殖，通過促進毛細血管管腔的形成而促進腫瘤的生長。米非司酮可通過抑制VEGF的功能，達到抑制子宮肌瘤生長的目的。小劑量與大劑量米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤均可顯著縮小肌瘤體積(P＜0.05)，改善血清中 LH，FSH，PRL，P 和 E2水平(P ＜0.05)，但兩者臨床療效相當，差異無統計學意義(P＞0.05)。與小劑量米非司酮相比，大劑量米非司酮會顯著提高患者不良反應的發生率(P＜0.05)。

綜上所述，米非司酮治療圍絕經期子宮肌瘤臨床療效顯著，首選小劑量(12.5 mg／d)方案，可明顯減少患者治療期間的不良反應。

[1]楊巧妹，宋巖峰.圍絕經抑郁癥與雌激素替代治療[J].醫學綜述，2013，19(2):303-305.

[2]李劍蘭，宋美蘭，封全靈，等.不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤效果的循證分析[J].中國婦幼保健，2013，28(27):4574-4575.

[3]王亞娟.不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤106例臨床觀察[J].中國現代藥物應用，2013，12(19):114-115.

[4]Ghaemmaghami F， Ashrafgangooei T， Gillani MM， et al.Major surgeries performed for gestational trophoblastic neoplasms in a teaching hospital in Tehran，Iran[J].J Gynecol Oncol，2011，22(2):97-102.

[5]王麗環，石艷鳳，韓敬霞.雷公藤多甙聯合米非司酮對子宮肌瘤剔除術后患者康復的影響[J].中國腫瘤臨床與康復，2015，22（6）:690-692.

[6]來佩硎.婦科疾病診斷標準[M].北京:科學出版社，2009:320.

[7]張瑞紅.不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效對比[J].臨床合理用藥，2016，9(9C):83-85.

[8]陳素芬.米非司酮聯合宮瘤消治療子宮肌瘤臨床觀察[J].中醫學報，2014，29(7):79.

[9]蔡冬梅.不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤的臨床效果和對比分析[J].中國醫學工程，2015，23(5):47-48.

[10]張清萍，陳錦紅，張雯婷，等.米非司酮膠囊Ⅱ保守治療子宮肌瘤的臨床觀察[J].中國處方藥，2014，12(2):49.

[11]陳文飛.不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤100例臨床觀察[J].中國衛生產業，2015，7(2):103-104.

[12]何慧琴，李曉燕.觀察不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤的療效[J].中國婦幼健康研究，2014，12(5):826-827.

[13]潘春燕，張印星，陳小剛.不同劑量米非司酮對子宮肌瘤患者臨床療效及血清學影響分析[J].河北醫藥，2016，38(12):1782-1785.

Comparative Study of Different Doses of Mifepristone in Treating Perimenopausal Women with Hysteromyoma

Liu Wenna
(Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing,China 100053)

ObjectiveTo compare the clinical effect and safety of different doses of mifepristone in treating perimenopausal women with hysteromyoma.Methods Totally 90 perimenopausal women with hysteromyoma were selected and randomly divided into the low-dose group and the high-dose group,45 cases in each group.The low-dose group was given mifepristone 12.5 mg ／d,while the high-dose group was given mifepristone 25 mg ／d.The two groups were treated continuously for 3 months.Results After treatment,the volume of uterine and hysteromyoma in the two groups were significantly decreased(P ＜ 0.05),the levels of LH,FSH,PRL,P and E2in serum were significantly improved (P ＜ 0.05),there was no significant difference in the clinical effective rate in two groups(91.11% vs 86.67%,P ＞ 0.05),the incidence rate of adverse reactions in the high-dose group was significantly higher than that in the low-dose group(22.22% vs 6.67%,P ＜ 0.05).Conclusion The clinical effect of mifepristone in the treatment of perimenopausal women with hysteromyoma is good,the small dose(12.5 mg ／d)program should be selected to significantly reduce the incidence of adverse reactions.

dose;mifepristone;perimenopause;hysteromyoma;clinical effect;safety

R969.4；R737.33；R984

A

1006－4931(2017)17－0028－03

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.009

劉文娜（1983-），女，大學本科，藥師，研究方向為子宮肌瘤的診治，(電子信箱)654300565＠qq.com。

2017－04－06)