噻托溴銨聯合氨茶堿對老年慢性阻塞性肺病患者肺功能和炎癥因子水平的影響

周 銳

(遵義市婦幼保健院內科，貴州 遵義 563000)

噻托溴銨聯合氨茶堿對老年慢性阻塞性肺病患者肺功能和炎癥因子水平的影響

周 銳

(遵義市婦幼保健院內科，貴州 遵義 563000)

目的探討噻托溴銨聯合氨茶堿對老年慢性阻塞性肺病(COPD)患者肺功能和炎癥因子水平的影響。方法120例COPD患者按照隨機數字表法分為對照組和治療組各60例；對照組單用氨茶堿治療，治療組聯用氨茶堿與噻托溴銨治療，分別在治療前、治療后4、12 w抽血檢測血清白細胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α含量；用肺功能測試儀測試最大呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)及第1秒用力呼氣量占預計值百分比(FEV1%)；用中文版英國醫學研究委員會呼吸困難分級評分評估呼吸困難程度；用中文版世界衛生組織生存質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)評價生活質量。結果治療后兩組均逐漸改善，治療組治療4 w后FVC明顯高于對照組，12 w后FEV1、FVC、FEV1%均明顯高于對照組(均P<0.05)；治療組4 w后TNF-α含量明顯低于對照組，12 w后IL-8、TNF-α含量均明顯低于對照組(均P<0.05)；治療組治療12 w后呼吸困難程度明顯輕于對照組，WHOQOL-BREF評分明顯高于對照組(均P<0.05)。結論老年COPD患者采用噻托溴銨聯合氨茶堿治療，療效確切，安全性高，可有效緩解炎癥反應，提高肺功能，改善生活質量。

噻托溴銨；氨茶堿；慢性阻塞性肺病；肺功能；炎癥因子

目前關于慢性阻塞性肺疾病(CODP)的發病機制尚未完全明確，可能與空氣污染導致的炎癥反應有關。研究發現，CODP患者的血清炎癥因子含量明顯高于健康人群〔1〕。大環內酯內抗生素是臨床治療CODP的常用藥，但面對如今抗生素濫用、菌株耐藥的嚴峻問題，主張少用為好。氨茶堿是一種平滑肌松弛藥，噻托溴銨是一種高選擇性的長效抗M膽堿受體藥。研究顯示，白細胞介素(IL)-8與腫瘤壞死因子(TNF)-α在氣道炎癥的引發、維持、發展的過程中發揮了關鍵作用，參與COPD患者氣道炎癥的始終，其水平高低能夠較好地反映氣道炎癥的嚴重程度，對病情監測、療效評估及預后判斷有很大的幫助〔2〕。本研究通過觀察聯用兩種藥物對COPD患者IL-8與TNF-α及肺功能指標的影響，評價聯合用藥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年7月至2015年12月遵義市婦幼保健院收治的120例COPD患者。入選標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》〔3〕診斷標準；②年齡>60歲；③第1秒用力呼氣量占預計值百分比(FEV1%)在30%～70%；④吸煙指數≥10包/年；⑤近2 w內沒有使用抗菌藥物、β受體阻滯藥、長效抗膽堿藥物及全身糖皮質激素治療；⑥血、尿常規等檢查無明顯異常；⑦配合治療，知情同意。排除標準：①近1個月內發生上呼吸道感染；②有肺結核病史；③有哮喘或變應性鼻炎；④合并嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤；⑤對抗膽堿能藥物過敏。按照隨機數字表法分為對照組和治療組各60例；其中對照組男37例，女23例，年齡60～78〔平均(67.4±6.3)〕歲，病程2～7年，平均(5.5±2.6)年；治療組男35例，女25例，年齡60～79〔平均(68.1±8.4)〕歲，病程3～6年，平均(5.4±2.4)年。兩組基線資料無統計學有差異(P>0.05)。

1.2方法 兩組均予健康宣教、祛痰、通暢呼吸道等基礎治療，對照組單用氨茶堿片(輔仁藥業集團有限公司，國藥準：H20073327，規格：0.1 g)治療，口服，2次/d，0.1 g/次；治療組在其基礎上聯用噻托溴銨粉霧劑(德國Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG，國藥準字：H20140933，規格：18 μg)吸入，1次/d，18 μg/次。兩組均治療12 w。

1.3觀察指標

1.3.1血清炎癥因子檢測 分別在治療前、治療后4、12 w抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，分離血漿取上清液，采用酶聯免疫吸附劑測定(ELISA)法檢測血清IL-8、TNF-α含量。試劑盒由晶美抗體科技有限公司提供。

1.3.2肺功能指標檢測 肺功能檢測采用CHEST Hi-801儀器，分別在治療前、治療后4、12 w抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，用美能肺功能測試儀測試最大呼氣流量(PEF)、用力肺活量(FVC)及FEV1，FEV1%(FEV1/FVC，正常值為83%)。

1.3.3呼吸困難程度評估 分別在治療前、治療后12 w用中文版英國醫學研究委員會呼吸困難分級評分〔4〕評估，劇烈運動時呼吸困難為0分，上斜坡或快走呼吸困難為1分，在平地上慢走呼吸困難為2分，在平地上行走后休息數分鐘仍呼吸困難為3分，即使換衣等輕微活動也會引起呼吸困難甚至無出門為4分。

1.3.4生活質量評定 治療前和治療后12 w用中文版世界衛生組織生存質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)〔5〕，涉及生理、心理、環境、社會4個領域，共26個條目，每個條目采用5級評分法，所得總分越高說明生存質量越佳。

1.4統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行分析，計量資料采用t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后肺功能指標比較 兩組治療前FEV1、FVC、FEV1%比較均無統計學差異(P>0.05)，治療后兩組均逐漸改善，且治療組治療4 w后FVC明顯高于對照組，12 w后FEV1、FVC、FEV1%均明顯高于對照組(均P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后血清IL-8、TNF-α含量比較 兩組治療前血清IL-8、TNF-α含量比較均無統計學差異(P>0.05)，兩組4 w后IL-8和TNF-α 水平均低于治療前，12 w后均低于4 w后(P<0.05)，治療組4 w后TNF-α含量明顯低于對照組，12 w后IL-8、TNF-α含量均明顯低于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后呼吸困難程度及生活質量比較 兩組治療前呼吸困難程度與WHOQOL-BREF評分比較均無統計學差異(P>0.05)，治療后兩組呼吸困難程度均降低，WHOQOL-BREF評分均升高(P<0.05)，治療組12 w后呼吸困難程度明顯輕于對照組，WHOQOL-BREF評分明顯高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后肺功能指標比較

與治療前比較：1)P<0.05；與4 w后比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組治療前后血清IL-8、TNF-α含量比較

表3 兩組治療前后呼吸困難程度及生活質量比較

2.4不良反應 兩組只有少數患者出現輕微口干，無其他明顯不良反應，患者可耐受完成治療。

3 討 論

COPD的發病機制比較復雜，可能與空氣中的粉塵、煙草中的尼古丁和焦油及遺傳有關。一些有害細小顆粒吸入后可導致氣道損傷，造成氣道排污功能減弱，誘發感染，并且機體內的氧氣還會受煙塵的作用而激化成氧自由基，導致機體慢性缺氧，引起肺功能的破壞〔6〕。研究表明，無論是急性加重期還是穩定期的COPD患者，其IL-8、TNF-α、超敏C-反應蛋白等炎癥因子含量均遠高于健康人群〔7〕。這些炎癥因子可導致人抗感染能力減低，而感染正是穩定期CODP患者進展為急性期的重要原因。

肺部(主要為肺部小氣道)的炎癥反應對理解COPD的發病機制有重要意義。另外還有研究顯示，氣道的內徑大小也可能與COPD的病理性表現存在一定聯系，在中央氣道(內徑2～4 mm)中表現為鱗狀、杯狀細胞化生及黏液腺分泌增多，而在外周氣道(內徑不足2 mm)則表現為明顯的管腔狹窄，而調節氣道內徑大小的主要是膽堿能神經系統〔8〕。故抗膽堿藥物在治療COPD上具有世界公認的重要地位。

抗膽堿藥可結合膽堿能受體。迷走神經釋放的乙酰膽堿能激動M膽堿受體，從而增加炎癥介質的釋放，導致炎癥反應。噻托溴銨是一種抗M膽堿受體藥，能選擇性地結合氣道內M1、M3受體，從而減低乙酰膽堿的激動作用，減少炎癥介質的釋放，起到擴張支氣管平滑肌的目的。噻托溴銨擴張支氣管的效能高，抗感染作用強，對氣道重塑有較強的改善作用，恢復患者的肺功能與呼吸功能；同時還不受年齡影響，不良反應少，十分適宜老年COPD患者長時間治療〔9〕。氨茶堿能夠通過促進細胞內cAMP水平升高而使支氣管平滑肌松弛，是臨床用以緩解COPD癥狀的常用藥。

Zervas等〔10〕研究顯示，IL-8與COPD患者的超氧化物歧化酶、反應性氧核素顯著相關，而后者又與FEV1、FVC顯著相關；張麗麗等〔11〕研究顯示，IL-8與FEV1/FVC具有良好的相關性，同時還與50%、25%時的PEF密切相關；Vestbo等〔12〕研究顯示，TNF-α的水平高低與CODP的病情嚴重程度呈一致性。對臨床評估氣道炎癥的嚴重性具有很大的幫助。因此，用IL-8、TNF-α的變化能夠間接反映出病情的發展方向，可作為觀察療效的有效指標。本研究結果說明噻托溴銨聯合氨茶堿可有效抑制氣道重膽堿能神經遞質傳遞，抑制炎性分子分泌，改善氣道重塑，改善肺功能及呼吸功能，從而好轉穩定病情，改善患者的生活質量，且用藥安全性高。

1唐 剛，張國祥，沈亞紅，等.社區慢性阻塞性肺疾病高危人群的患病狀況及危險因素分析〔J〕.安徽醫藥，2014；18(1)：97-100.

2朱錦琪，彭毅強，陳 垣，等.血必凈干預對慢性阻塞性肺疾病大鼠體內炎癥因子的影響〔J〕.現代生物醫學進展，2014；14(6)：1048-52.

3童皖寧，卓安山，曹玉書，等.BiPAP聯合噻托溴銨治療Ⅳ級老年COPD穩定期患者的臨床觀察〔J〕.重慶醫學，2012；41(21)：2199-200.

4Jayaram L，Wong C，McAuley S，etal.Combined therapy with tiotropium and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease：effect on the 6-minute walk test〔J〕.COPD，2013；10(4)：466-72.

5胡亦新，范 利，崔 華，等.阿托伐他汀對老年慢性阻塞性肺病大鼠心肌和血管損傷的影響〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2010；12(4)：351-4.

6Choudhury G，Rabinovich R，MacNee W.Comorbidities and systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Clin Chest Med，2014；35(1)：101-30.

7陳飛飛，劉俊剛，單俊好，等.噻托溴銨對老年慢性阻塞性肺病患者肺功能及生活質量的影響〔J〕.中國老年學雜志，2015；35(1)：26-8.

8黃坤景.不同抗菌藥物治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察〔J〕.臨床合理用藥雜志，2013；6(27)：66-7.

9王 軍，周雪梅，楊 旭，等.慢性阻塞性肺疾病患者隨訪三年肺功能的變化〔J〕.中華內科雜志，2016；55(4)：302-6.

10Zervas E，Samitas K，Gaga M，etal.Inhaled corticosteroids in COPD：pros and cons〔J〕.Current Drug Targets，2013；14(2)：192-224.

11張麗麗，張淑梅，鞠貞會，等.噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的療效〔J〕.中國實用醫刊，2013；40(21)：115-6.

12Vestbo J，Hurd SS，Agustí AG，etal.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2013；187(4)：347-65.

〔2017-03-19修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

R56

A

1005-9202(2017)18-4592-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.075

周 銳(1970-)，男，副主任醫師，主要從事老年慢性病研究。