奧沙利鉑聯合化療治療進展期結腸癌的療效及血清VEGF、IL-6的變化

方興國 楊 芳 李紅平 唐東昕

(遵義醫學院附屬醫院，貴州 遵義 563003)

·腫瘤·

奧沙利鉑聯合化療治療進展期結腸癌的療效及血清VEGF、IL-6的變化

方興國 楊 芳1李紅平 唐東昕2

(遵義醫學院附屬醫院，貴州 遵義 563003)

目的探討奧沙利鉑(L-OHP)聯合化療治療進展期結腸癌的臨床療效及對患者VEGF、IL-6水平的影響。方法進展期結腸癌患者117例，采用隨機數字法分為治療組60例與對照組57例；對照組采用亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療，治療組在此基礎上加用L-OHP，第一天靜脈滴注130 mg/m2，持續滴注4 h。觀察比較兩組患者臨床治療效果、不良反應發生情況、VEGF及IL-6水平。結果與對照組相比，治療組患者完全緩解率(23.33% vs 8.77%)和總有效率(61.67% vs 31.58%)明顯較高(P<0.05)；同時，治療組口腔炎(10.00% vs 26.32%)、神經毒性(15.00% vs 36.84%)及腎毒性(18.33% vs 43.86%)的發生率也顯著降低(P<0.05)；治療后，兩組患者的血清VEGF和IL-6水平均顯著降低，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。結論L-OHP聯合化療可有效提高進展期結腸癌患者的臨床療效，不良反應少。

結腸癌；奧沙利鉑；血管內皮生長因子；白細胞介素6

結腸癌起病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，30%～40%的患者確診時已為中晚期，手術治療的5年復發轉移率為50%，嚴重影響患者生存質量〔1，2〕。奧沙利鉑(L-OHP)是一種新型鉑類抗癌藥，其作用機制主要為生成水化衍生物并在DNA內部形成鏈內及鏈間的交聯，從而抑制DNA合成，最后通過細胞毒作用產生良好的抗腫瘤活性。本文擬分析L-OHP聯合化療治療進展期結腸癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選自2012年8月至2015年9月來遵義醫學院附屬醫院就診的進展期結腸癌患者117例，采用隨機數字法分為治療組60例與對照組57例。治療組包括男38例，女22例；年齡35～77〔平均(56.28±8.55)〕歲；病程1～3年，平均(1.57±0.22)年；初診者42例，復發者18例；臨床分期：Ⅲ期47例，Ⅳ期13例；病理分型：腺癌51例，黏液腺癌8例，印戒細胞癌1例。對照組57例，男37例，女20例；年齡33～78〔平均(55.92±9.17)〕歲；病程1～4年，平均(1.41±0.18)年；初診者44例，復發者13例；臨床分期：Ⅲ期42例，Ⅳ期15例；病理分型：腺癌48例，黏液腺癌7例，印戒細胞癌2例。兩組患者病程、臨床分期及病理分型等方面均無統計學差異(P>0.05)，有可比性。

1.2納入與排除標準 納入標準：①患者均經腸鏡、CT、病理活檢及腫瘤標志物檢查確診；②生活狀態Karnofsky評分≥60 分；③預計生存期>3個月；④近半年內未進行過其他抗腫瘤治療；⑤患者均知情同意，并由家屬簽署知情同意書。排除標準：①存在明顯的化療禁忌證；②心、肝、腎等重要臟器功能異常；③轉移性結腸癌、合并其他惡性腫瘤；④嚴重心血管疾病及凝血障礙；⑤過敏體質者。

1.3化療方法 所有患者治療前均給予格拉司瓊(上海恒瑞制藥有限公司，生產批號20140174)止嘔治療，1 mg/次，服用2次，時間分別為化療前1 h及第一次服藥后12 h。

1.3.1對照組 給予亞葉酸鈣(CF)和5-氟尿嘧啶(5-FU)化療治療，第1～5天，分別靜脈滴注CF(上海新亞藥業有限公司，生產批號2013033)150 mg/m2，持續滴注2 h；5-FU(黃石飛云制藥有限公司，生產批號2012054)500 mg/m2，持續滴注6 h。

1.3.2治療組 在對照組治療基礎上加用L-OHP：第1天靜脈滴注L-OHP(黃石飛云制藥有限公司，生產批號20130129)130 mg/m2，持續滴注4 h。所有治療的一個完整療程為3 w，連續治療3個療程后評價療效。療程結束后檢查患者肝腎功能、血常規及心電圖，記錄化療過程中各種不良反應的發生情況。所有患者給予營養支持及全面護理。

1.4療效評價指標 比較兩組患者臨床治療效果、不良反應發生情況、血清血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素(IL)-6水平變化。治療前后分別采集患者5 ml空腹外周靜脈血，3 000 r/min離心10 min，-20°保存。采用雙抗夾心ELISA法進行檢測，ELISA 酶聯免疫試劑盒購于南京建成生物有限公司。臨床療效的評價參照WHO的腫瘤療效判定標準〔3〕：完全緩解(CR)：治療后腫瘤病灶完全消失，患者癥狀體征完全消失；部分緩解(PR)：治療后腫瘤體積縮小50%及以上，患者癥狀體征基本消失；無效(SD)：治療后腫瘤體積縮小≥25%但<50%；腫瘤進展(PD)：治療后腫瘤體積縮小25%以下、增大或出現新病灶。

1.5統計學方法 應用SPSS20.0軟件，計量資料用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組患者臨床治療效果比較 與對照組相比，治療組患者完全緩解率(23.33%，14例)和總有效率(61.67%，PR 23例，SD 18例，PD 5例)高于對照組〔8.77%(5例)；31.58%，PR 13例，SD 24例，PD 15例，P<0.05〕。

2.2兩組患者治療前后血清VEGF和IL-6水平比較 治療前，兩組血清VEGF和IL-6水平均無明顯差異(P>0.05)。治療后，兩組VEGF和IL-6水平均顯著下降，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清VEGF和IL-6水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.05

2.3不良反應發生情況 兩組患者惡心嘔吐〔治療組22例(36.67%)，對照組24例(42.11%)〕、腹瀉〔治療組9例(15.00%)，對照組11例(19.30%)〕、白細胞下降〔治療組31例(51.67%)，對照組23例(40.35%)〕、血小板減少〔治療組7例(11.67%)，對照組10例(17.54%)〕等不良反應的發生率無統計學意義(P>0.05)。但與治療組〔6例(10.00%)、9例(15.00%)、11例(18.33%)〕相比，對照組患者口腔炎〔15例(26.32%)〕、神經毒性〔21例(36.84%)〕及腎毒性〔25例(43.86%)〕的發生率更高(P<0.05)。不良反應均在治療初期出現，經對癥治療后均未影響治療療程。

3 討 論

我國結腸癌的早期檢出率較低，多數患者在出現消瘦、便血、排便習慣改變及腸梗阻等典型臨床癥狀后方可確診，此時多已進入腫瘤分期的Ⅲ～Ⅳ期，導致患者的5年生存率一直較低〔4〕。考慮患者的耐受情況、5年復發率等因素，化療對于中晚期結腸癌患者尤為重要〔5〕。結腸癌患者的化療治療最早可追溯至20世紀中期，5-FU和CF的聯合使用療效顯著，延長了患者的生存期限，因此二者聯用已成為標準化療方案，能夠使結腸癌晚期患者的中位生存期提高到15個月〔6〕。L-OHP作為第三代鉑類化合物，具有廣譜體外細胞毒性及體內抗腫瘤活性，被廣泛應用于晚期消化道腫瘤的化療中。作用機制以DNA為靶點，與腫瘤DNA共價結合，激活信號轉導通路，干擾抑制腫瘤DNA 復制、轉錄、合成，造成腫瘤DNA 損傷，促進腫瘤細胞凋亡，抑制其增殖〔7〕。L-OHP無交叉耐藥作用，腎毒性較小，骨髓抑制輕，副反應作用小，尤其適用于對5-FU耐藥的腫瘤。陳明巖等〔8〕的研究發現，L-OHP、CF及5-FU聯合用藥應用于結腸腫瘤的效果較好，可顯著提高臨床療效，其治療有效率提高至50%以上。本研究結果顯示，治療組患者完全緩解率和總有效率均明顯較高，口腔炎、神經毒性及腎毒性的發生率均較低。患者的不良反應經對癥治療后均可順利完成治療療程，用藥安全性較好。

細胞免疫是抗腫瘤的主要機制之一，血清VEGF和IL-6等是其主要調節因子。VEGF又稱為血管滲透性因子，作為一種促血管生成因子，特異性高，可作用于血管內皮細胞，刺激血管內皮細胞增殖，誘導促進新生血管及淋巴管的形成，在腫瘤的發生、發展及轉移中起著關鍵作用〔9〕。張海峰等〔10〕的研究表明，當VEGF出現過量表達時，可誘導實體瘤部位的血管新生，加速腫瘤細胞的增殖和遷移。IL-6是一種具有多種生物學效應的淋巴因子，在機體免疫調節、促進細胞生長增殖、抗細胞凋亡中起重要作用〔11〕。相關研究顯示，IL-6是多種腫瘤生長的預測因子，與腫瘤的發生發展密切相關，它可通過干擾腫瘤特異性抗原的表達以及降低腫瘤細胞的黏附性和活動力，從而影響腫瘤細胞的增殖〔12〕。Adib-Conquy等〔13〕的研究表明，在腫瘤發生損傷、壞死時，血清中IL-6迅速升高。增強患者體內細胞因子水平，可以有效提高臨床療效，改善其免疫水平。

綜上所述，L-OHP聯合化療治療可有效提高進展期結腸癌的臨床療效，不良反應少，用藥安全，并且能有效降低患者的血清VEGF和IL-6水平。

1尹少朋，徐 峰，龐 智.結腸癌相關miRNA的轉化機制〔J〕.世界華人消化雜志，2011；19(11)：1101-8.

2宋法云，徐勤樸.奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊治療晚期結直腸癌的臨床觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2012；19(12)：934-5.

3Hardy D，Cormier JN，Xing Y，etal.Chemotherapy-associated toxicity in a large cohort of elderly patients with non-small cell lung cancer 〔J〕.J Thorac Oncol，2010；5(1)：90-8.

4黃前堂，林武華，李俊青，等.腹腔鏡右半結腸癌D3根治術46例臨床分析〔J〕.中國綜合臨床，2013；29(9)：964-6.

5謝康康，范永田.奧沙利鉑聯合替吉奧治療晚期結腸癌臨床觀察〔J〕.藥物流行病學雜志，2014；23(10)：593-5.

6張海琳，雷平光，雷 莉.培美曲塞聯合奧沙利鉑治療晚期結腸癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2014；29(2)：205-7.

7李雨遙，田美娟，王麗娜，等.培美曲塞聯合順鉑治療經蒽環類和紫杉類一線治療失敗的晚期轉移性乳腺癌的療效觀察〔J〕.現代腫瘤醫學，2013；21(4)：773-6.

8陳明巖，楊 柳，張 軍，等.奧沙利鉑聯合常規化療治療晚期結腸癌的臨床觀察〔J〕.現代生物醫學進展，2013；13(6)：1104-7.

9Fushida S，Oyama K，Kinoshita J，etal.VEGF is a target molecule for peritoneal metastasis and malignant ascites in gastric cancer：prognostic significance of VEGF in ascites and efficacy of anti-VEGF monoclonal antibody〔J〕.Onco Targets Ther，2013；16(6)：1445-51.

10張海峰，王助新，張 杰，等.結腸癌患者血清及癌組織中VEGF的表達水平及臨床意義〔J〕.中國微生態學雜志，2014；26(10)：1151-4.

11馮秋娟，柯長濤，李妙丹，等.白細胞介素6對結腸癌Lovo細胞細胞周期的影響〔J〕.國際檢驗醫學雜志，2012；33(23)：2822-3.

12陳靜靜，門萬琪，成祖群，等.結腸癌患者血清IL-6、CEA和CA 19-9聯合檢測的臨床意義〔J〕.免疫學雜志，2013；29(12)：1071-3.

13Adib-Conquy M，Cavaillon JM.Host inflammatory and anti-inflammatory response during sepsis 〔J〕.Pathol Biol，2012；60(5):306-13.

〔2016-11-15修回〕

(編輯 袁左鳴)

TherapeuticeffectofL-OHPcombinedwithchemotherapyonthetreatmentofadvancedcoloncarcinomaandtheimpactonlevelsofVEGFandIL-6

FANGXing-Guo,YANGFang,LIHong-Ping,etal.

AffiliatedHospitalofZunyiMedicalUniversity，Zunyi563003,Guizhou,China

ObjectiveTo explore the clinical effect of L-OHP combined with chemotherapy on the treatment of advanced colon carcinoma and the impact on the levels of VEGF, IL-6.Methods117 cases of advanced colon carcinoma patients were divided into treatment and control groups, control group was treated with CF and 5-FU, and on this basis, the treatment group was treated combined with L-OHP.The clinical therapeutic effect of two groups were observed, the occurrence of adverse reactions and the levels of VEGF and IL-6 were compared.ResultsCompared with those of control group, the complete remission rate(23.33% vs 8.77%) and total effective rate(61.67% vs 31.58%)in the treatment group were higher (P<0.05). The incidence of stomatitis (10.00% vs 26.32%), neurovirulence(15.00% vs 36.84%) and nephrotoxicity(18.33% vs 43.86%) in treatment group were lower than those of control group(P<0.05); After the treatment, the levels of VEGF and IL - 6 were decreased in the two groups, and the decrease amplitude of the treatment group was significantly higher than that of control group(P<0.05).ConclusionsL-OHP combined with chemotherapy can effectively improve the clinical curative effect of advanced colon carcinoma patients, also get fewer adverse reactions and medication safety.

Colon carcinoma; Oxaliplatin; Vascular endothelial growth factor;Interleukin-6

R735.7

A

1005-9202(2017)18-4543-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.051

國家自然科學基金項目(No.81460697);貴州省科學技術基金項目(黔科合J字LKZ〔2010〕11號)

1 貴州航天醫院 2 貴陽中醫學院第一附屬醫院

方興國(1977-)，男，碩士，副教授，主要從事消化腫瘤的臨床治療和相關機制研究。