還腦益聰方改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效

馮發(fā)水 王繼鋒 余菊香 張俊濤

(河南省平輿縣中醫(yī)院內(nèi)一科，河南 平輿 463400)

還腦益聰方改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效

馮發(fā)水 王繼鋒 余菊香 張俊濤

(河南省平輿縣中醫(yī)院內(nèi)一科，河南 平輿 463400)

目的探討還腦益聰方(HYD)改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙的療效、安全性及其可能作用機(jī)制。方法100例腦卒中后認(rèn)知功能障礙(PCI)的患者隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組(50例)給予常規(guī)治療，吡拉西坦片0.8/次，3次/d，口服；鹽酸多奈哌齊膠囊，5 mg/次，1次/d，4 w后增至10 mg/次，1次/d。觀察組(50例)在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用HYD中藥免煎顆粒口服。兩組均連續(xù)治療12 w。治療前后檢測(cè)兩組患者認(rèn)知功能〔蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、簡(jiǎn)易智能檢查量表(MMSE)、日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分〕及生化指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、同型半胱氨酸(Hcy)、白細(xì)胞介素(IL)-6、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和乙酰膽堿酯酶(AchE)〕。結(jié)果治療12 w后，兩組患者的MoCA、MMSE及ADL評(píng)分、TC、TG、Hcy、IL-6、SOD、MDA 和 AchE水平均較治療前明顯改善(P<0.05或P<0.01)，且觀察組患者改善更顯著(P<0.05或P<0.01)。口服HYD中藥免煎顆粒未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論HYD能顯著改善腦卒中后認(rèn)知功能障礙，提高患者日常生活自理能力，安全性好，作用機(jī)制可能與其調(diào)脂、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化及提高乙酰膽堿活性有關(guān)。

還腦益聰方；吡拉西坦；鹽酸多奈哌齊；腦卒中；認(rèn)知功能障礙

腦卒中后認(rèn)知功能障礙(PCI)包括記憶、理解、定向、思維、計(jì)算學(xué)習(xí)、判斷和言語能力等的減退和人格的改變，影響正常社會(huì)生活能力。若得不到及時(shí)正確的診治，最終可發(fā)展成腦卒中后癡呆，嚴(yán)重降低了腦卒中后病人的生存質(zhì)量，給家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。PCI目前發(fā)病機(jī)制復(fù)雜不明，尚無特效藥物。單一西藥治療效果不佳，且有明顯的毒副作用。隨著中藥現(xiàn)代化的深入發(fā)展，中藥作用靶點(diǎn)已深入蛋白和基因水平。還腦益聰方(HYD)經(jīng)過現(xiàn)代工藝制備提取其主要有效成分，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其具有改善學(xué)習(xí)記憶能力和保護(hù)海馬神經(jīng)元的功效〔1〕，但臨床應(yīng)用研究報(bào)道較少。本文旨在評(píng)價(jià)HYD的療效、安全性及可能作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中診斷符合1996年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議〔2〕制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱CT/MRI檢查確診；②腦卒中前無認(rèn)知及情感異常；③腦卒中病程>3個(gè)月；④腦卒中后神志清楚，無吞咽及語言交流障礙，能配合完成服藥療程，視力和聽力能夠完成量表的檢測(cè)，患者及家屬知情同意；⑤蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA) 評(píng)分10～25分，若受試者受教育年限<12年，檢測(cè)結(jié)果加1分，以校正文化程度的偏倚；⑥簡(jiǎn)易智能檢查量表(MMSE)評(píng)分10～25分，均符合《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》〔3〕和美國(guó)精神學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》修訂第4版(DSM-Ⅳ)〔4〕認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑦Hachinski缺血量表記分>7分，Hamilton抑郁量表(HAM-D)評(píng)分≤14分，排除抑郁癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并中、重度精神障礙；②腦外傷、癲癇、藥物或酒精中毒、甲狀腺疾病、嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全及代謝性疾病引起的認(rèn)知功能障礙；③神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病所致癡呆，如阿爾茨海默病或腦卒中前已有認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)；④腦卒中后有嚴(yán)重抑郁癥，HAM-D評(píng)分>14分；⑤對(duì)試驗(yàn)所用藥物過敏或不耐受。2013年3月至2015年6月，對(duì)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的100例患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分成兩組，觀察組和對(duì)照組各50例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、教育年限、腦卒中病程、腦卒中分類及伴發(fā)疾病等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2治療方法 正在接受促智藥、抗癡呆藥治療者需要停藥2 w(清洗期)。兩組患者根據(jù)病情均給予對(duì)癥治療：高血壓患者應(yīng)控制血壓≤140/90 mmHg，予厄貝沙坦片0.15 mg/次，1次/d，如不達(dá)標(biāo)者可增至0.3 mg/次，1次/d，必要時(shí)加用鈣拮抗劑(硝苯地平緩釋片)或β受體阻滯劑(酒石酸美托洛爾)；糖尿病患者應(yīng)使空腹血糖控制在5.0～7.8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6.0～10.0 mmol/L，首選胰島素諾和靈30 R皮下注射(劑量隨血糖水平調(diào)節(jié))。餐后血糖控制不達(dá)標(biāo)者加用(或改用)阿卡波糖口服，50 mg/次，3次/d和(或)格列喹酮30～60 mg/次，3次/d。待血糖、血壓控制達(dá)標(biāo)后開始入組實(shí)驗(yàn)治療。對(duì)照組：口服吡拉西坦片(杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021967)，0.8 mg/次，3次/d；鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010723)，5 mg/次，1次/d，4 w后增至10 mg/次，1次/d；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用HYD免煎中藥配方顆粒(組成：何首烏10 g/袋，人參5 g/袋，石菖蒲6 g/袋，黃連3 g/袋，川芎6 g/袋，華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))，各1袋/次，2次/d，溫開水沖服。兩組患者均連續(xù)治療12 w，觀察期內(nèi)均不聯(lián)合應(yīng)用其他任何促智藥、抗癡呆藥及對(duì)大腦功能代謝有影響的藥物。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1療效評(píng)價(jià) 治療前及治療12 w后由神經(jīng)內(nèi)科的同一專業(yè)醫(yī)師測(cè)評(píng)。①M(fèi)oCA〔5〕包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目。總分30分，≥26分正常。②MMSE〔6〕包括時(shí)間、地點(diǎn)、定向力、計(jì)算力、記憶力、語言能力、視空間和運(yùn)用能力等，有30個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分范圍0～30分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知受損越輕。③日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分評(píng)定生活自理能力，主要包括生活料理、生活工具使用等。0～20分為極嚴(yán)重功能障礙，21～50分為嚴(yán)重功能障礙，51～70分為中度功能障礙，71～95分為輕度功能障礙，96～100分為自理。

1.3.2生化指標(biāo) 采血前3 d禁高脂飲食，清晨空腹采集肘靜脈血，迅速冷卻至4℃，離心(2 000 r/min，10 min)分離血清，將血清標(biāo)本編號(hào)冷藏于-80℃冰箱待批量檢測(cè)。(1)上層血漿立即用熒光偏振免疫測(cè)定法(FPIA)檢測(cè)血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平，試劑為美國(guó)BPB公司產(chǎn)品。(2)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)測(cè)定用磷酸甘油氧化酶法，血清白細(xì)胞介素(IL)-6測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法，試劑盒由深圳晶美生物技術(shù)有限公司提供。(3)超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乙酰膽堿酯酶(AchE)測(cè)定方法均為化學(xué)比色法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。測(cè)試儀器為日立7170全自動(dòng)生化分析儀，由專人嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.3安全性評(píng)價(jià) 檢測(cè)肝、腎功能，血糖、血尿常規(guī)，血壓、心率及心電圖等，觀察治療期間有無不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1認(rèn)知功能及日常生活自理能力 治療前兩組患者的MoCA、MMSE及ADL 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.544 3，0.358 8，0.429 3；均P>0.05)，具有可比性；治療后兩組患者的上述指標(biāo)均較治療前明顯改善(觀察組：t=8.106 0，9.666 1，5.959 9；對(duì)照組：t=5.360 6，6.969 4，3.733 3，均P<0.01)，而觀察組患者改善更顯著(t=2.438 0，2.474 6，2.213 4，P<0.05)。見表2。

2.2生化指標(biāo) 治療前兩組患者的TC、TG、Hcy、IL-6、SOD、MDA 和 AchE水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.364 5，0.299 9，0.359 9，0.335 1，0.642 6，0.884 3，0.677 1；均P>0.05)，具有可比性；治療后兩組患者的上述指標(biāo)均較治療前明顯改善(觀察組：t=4.472 1，3.946 8，6.682 7，14.265 0，2.475 8，14.740 0，8.349 9；對(duì)照組：t=2.029 7，2.343 8，2.746 5，6.080 6，2.646 9，8.570 7，5.413 9；P<0.05或P<0.01)，而觀察組患者改善更顯著(t=2.125 7，2.108 5，2.398 0，8.832 4，3.056 0，4.420 8，2.481 2，P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.3不良反應(yīng) 兩組患者治療前后血常規(guī)及肝腎功能檢查未見明顯變化。觀察組出現(xiàn)腹瀉1例，惡心、嘔吐2例，乏力1例，失眠1例，共5例；對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉2例，惡心、嘔吐3例，肌肉痙攣1例，共6例。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.102 1，P>0.05)。兩組患者的不良反應(yīng)均較輕，胃腸道反應(yīng)均在服用西藥后出現(xiàn)，改為飯后服用西藥后明顯緩解，均未影響繼續(xù)服藥，所有患者均完成了治療。

表2 兩組患者治療前后MoCA、MMSE及ADL 評(píng)分比較分)

與同組治療前比較：1)P<0.01；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

表3 兩組患者治療前后TC、TG、Hcy、IL-6、SOD、MDA 和 AchE的比較

與同組治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與對(duì)照組治療后比較：3)P<0.05，4)P<0.01

3 討 論

HYD治療PCI安全有效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCI屬中醫(yī)的“呆病”、“癡呆”、“善忘”、“健忘”、“神病”、“文癡”等癥的范疇。明代《景岳全書》論述：“癡呆證，凡平素?zé)o痰，而或以郁結(jié)，或以不遂，或以思慮，或以驚恐而漸致癡呆。”《醫(yī)學(xué)從眾錄》曰：“腎為肝之母而主藏精，精虛則腦海空虛而頭重。”清代名醫(yī)王清任認(rèn)為：“腦為元神之府，靈機(jī)記憶在腦不在心……年高無記性，腦髓漸空。”歷代醫(yī)家均闡釋其病位在腦，病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)。脾腎兩虛為其本，血瘀、痰濁、毒邪蒙閉清竅為其標(biāo)。虛與瘀、濁、毒相互影響，虛實(shí)夾雜，交互為患，形成惡性循環(huán)而損傷腦絡(luò)，是PCI的基本病機(jī)。因此，治療不宜單純論補(bǔ)，宜補(bǔ)虛瀉實(shí)，既要填精補(bǔ)髓，補(bǔ)益虛損，又要化濁開竅、活血祛毒，從而標(biāo)本兼顧，方可奏效。本文采用的HYD正是基于此理論組成的中藥復(fù)方。HYD由何首烏、人參、石菖蒲、川芎和黃連組成。(1)何首烏味苦甘澀，性微溫，歸肝、腎經(jīng)。有補(bǔ)肝腎、益精血、強(qiáng)筋骨、安神之效，為君藥。《開寶本草》曰：“益血?dú)猓邝隰W，悅顏色。久服長(zhǎng)筋骨，益精髓，延年不老”。(2)人參味甘、微苦，性微溫，歸脾、肺、心、腎經(jīng)，有補(bǔ)氣固脫，健脾益肺，安神益智，養(yǎng)血生津之效。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄……開心、益智。久服，輕身延年。”(3)石菖蒲味辛、苦，性溫，歸心、肝、脾經(jīng)。有開竅豁痰，醒神益智之效。《重慶堂隨筆》曰：“石菖蒲，舒心氣、暢心神、怡心情、益心志，妙藥也。清解藥用之，賴以祛痰穢之濁而衛(wèi)宮城，滋養(yǎng)藥用之，借以宣心思之結(jié)而通神明”。 《本經(jīng)》述：“開心孔，補(bǔ)五臟，通九竅，明耳目，出音聲。久服輕身，不忘，不迷惑，延年此”。人參合石菖蒲化濁開竅，二者助君藥強(qiáng)補(bǔ)益之功，又能祛實(shí)，共為臣藥。(4)黃連(根)苦，寒，無毒。歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)，有清熱燥濕、瀉火解毒之效。入心經(jīng)以解神明之毒，為佐藥。《名醫(yī)別錄》曰：“黃連，久服聰耳明目，益心智，高志不老”；《神農(nóng)本草》曰：“黃連，久服令人聰”。(5)葫蘆巴性大溫，入肝腎經(jīng)，有溫補(bǔ)腎陽、祛寒除濕、驅(qū)風(fēng)止痛、潤(rùn)肺滋陰之效，量少而取其振奮腎陽，鼓后天之氣，共為佐藥。(6)川芎味辛，性溫。歸肝、膽、心包經(jīng)。有活血行氣、祛風(fēng)止痛之效，可載藥上行于腦為使藥。《本草綱目》曰：“血中氣藥也……辛以散之，故氣郁者宜之”。針對(duì)PCI復(fù)雜的“虛-瘀-濁-毒”中醫(yī)病機(jī)，諸藥配伍，共奏填精補(bǔ)腎、補(bǔ)益虛損，兼以活血祛毒、化濁開竅之功，有的放矢，標(biāo)本兼治，體現(xiàn)了中藥方劑治療的多重作用和整體優(yōu)勢(shì)〔7〕。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于PCI的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明了，但與之相關(guān)的炎癥因子和神經(jīng)遞質(zhì)值得探討。(1)氧化應(yīng)激可導(dǎo)致tau樣蛋白及β淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集與交聯(lián)，從而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑。Aβ作用于小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，激活產(chǎn)生大量炎性因子(如IL-6)，誘發(fā)腦內(nèi)自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，損傷神經(jīng)元。(2)Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，促使過氧化氫和氧自由基產(chǎn)生，直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮和凝血系統(tǒng)損害，加重了谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用，從多方面干擾神經(jīng)電沖動(dòng)傳導(dǎo)，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的凋亡、β蛋白淀粉樣變性，發(fā)生認(rèn)知功能損害〔8〕。因此Hcy升高是導(dǎo)致患者腦梗死和認(rèn)知功能損害的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔9〕。(3)MDA水平的高低反映了機(jī)體細(xì)胞被自由基攻擊受損的嚴(yán)重程度，而SOD活力的高低間接反映了機(jī)體清除自由基的能力〔10〕。PCI患者神經(jīng)退行性變與自由基代謝密切相關(guān)，血清MDA含量高于老年健康者，而血清中SOD活性低于老年健康者。(4)與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的神經(jīng)功能區(qū)主要是大腦皮層和海馬部位，其間含有豐富的膽堿能神經(jīng)細(xì)胞。乙酰膽堿(Ach)就是海馬區(qū)與學(xué)習(xí)、記憶關(guān)系最為密切的一種神經(jīng)遞質(zhì)。PCI患者大腦皮層和海馬部位Ach活性降低，其降低程度與PCI患者認(rèn)知障礙的程度密切相關(guān)。腦卒中后腦組織大量破壞，缺血、缺氧引起了膽堿能系統(tǒng)損害和Ach的合成、釋放不足。本文結(jié)果從生化指標(biāo)中揭示了HYD的療效和可能作用機(jī)制。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)：(1)何首烏能降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化與延緩衰老，其有效成分二苯乙烯苷具有抗癡呆的藥理作用〔11〕。(2)人參具有中樞擬兒茶酚胺和擬膽堿活性，促進(jìn)Ach 的合成和釋放，提高中樞M-膽堿受體密度，增強(qiáng)膽堿系統(tǒng)功能；調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制過程的平衡，促進(jìn)腦內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成，對(duì)學(xué)習(xí)記憶的獲得、記憶的保留和再現(xiàn)有易化作用；調(diào)節(jié)血脂，改善腦血流量和腦能量代謝，提高腦組織攝氧能力〔12〕；(3)石菖蒲可安神鎮(zhèn)靜、抗驚厥、促進(jìn)記憶的獲得〔13〕。(4)黃連中的有效成分黃酮類化合物有抗氧化、抗炎、抗自由基損傷、抗血小板聚集及降壓作用〔14〕，生物堿類化合物還可抑制膽堿酯酶的活性。(5)胡蘆巴總皂甙可改善血液循環(huán)，提高學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)抗東莨菪堿引起的記憶獲得障礙。(6)川芎可擴(kuò)張血管，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制大腦的皮層活動(dòng)，而對(duì)延腦呼吸中樞、血管運(yùn)動(dòng)中樞及脊髓反射中樞具有興奮作用〔15〕，其提取物川芎嗪可改善中樞海馬膽堿能系統(tǒng)功能。神經(jīng)細(xì)胞的凋亡在PCI發(fā)生進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，凋亡過程的誘導(dǎo)因素如氧化損傷、Aβ、低能量代謝均存在于PCI腦組織中。線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的病變是引起PCI能量代謝障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和重要因素。HYD提取物通過增加線粒體數(shù)量、改善海馬區(qū)神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)，降低海馬CA1區(qū)神經(jīng)元Aβ前體、淀粉樣前體蛋白β位分解酶1、早老素蛋白1和Aβ的表達(dá)，可明顯改善Aβ前體轉(zhuǎn)基因小鼠已下降的學(xué)習(xí)記憶能力〔16〕。HYD可以升高Aβ前體轉(zhuǎn)基因小鼠的血清SOD，降低IL-6〔17〕。HYD可降低及腦組織Aβ在老齡大鼠腦組織的沉積〔18〕，保護(hù)腦組織海馬和皮層的結(jié)構(gòu)形態(tài)，調(diào)控小鼠海馬與皮層膽堿能系統(tǒng)Ach的含量〔19〕，從而提高SAMP8小鼠空間識(shí)別和學(xué)習(xí)記憶能力〔20〕。

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11韓 飛，荊志偉，于亞南，等.中藥有效成分治療血管性癡呆的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012；18(7)：273-6.

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13馮 波，靖慧軍，郭敏娟，等.石菖蒲揮發(fā)油和水煎液的抗焦慮作用〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014；20(9)：207-10.

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15仲米存，蘇曉慧，孔祥英，等.川芎嗪對(duì)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及管腔形成的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015；21(6)：103-7.

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18王曉寧，李 浩，劉劍剛，等.還腦益聰方對(duì)老年認(rèn)知障礙大鼠學(xué)習(xí)記憶及腦組織β淀粉樣蛋白和Tau蛋白表達(dá)的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015；35(9)：2336-9.

19蔡琳琳，李 浩，劉劍剛，等.還腦益聰方組分對(duì)β淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠行為學(xué)及膽堿能系統(tǒng)的早期干預(yù)作用〔J〕.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2011；9(3)：292-8.

20田 芳，梁 琳，劉劍剛，等.還腦益聰方對(duì)快速老化小鼠腦組織氧化應(yīng)激及炎性因子的影響〔J〕.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013；36(11)：752-6，761.

〔2016-11-13修回〕

(編輯 袁左鳴)

R749.1+3

A

1005-9202(2017)18-4510-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.034

馮發(fā)水(1975-)，男，中醫(yī)主治醫(yī)師，主要從事缺血性腦卒中研究。