益氣補腎顆粒聯合西藥治療重癥肌無力30例*

錢仁義，關運祥

(河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

·臨床研究·

益氣補腎顆粒聯合西藥治療重癥肌無力30例*

錢仁義，關運祥

(河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

目的：觀察益氣補腎顆粒聯合西藥對重癥肌無力患者的臨床療效和對外周血T淋巴細胞亞群及細胞因子IFN-Y、IL-4、TNF-a水平的影響。方法：選擇60例重癥肌無力患者，按1∶1的比例隨機分為兩組。對照組給予強的松(由安徽金太陽生化藥業有限公司生產，國藥準字H34021846))加溴吡斯的明(由上海中西三維藥業有限公司生產,國藥準字H31020867)；治療組在對照組的治療基礎上給予益氣補腎顆粒(人參、黃芪、陳皮、炒白術、黃芩、桑寄生、女貞子、赤芍)。兩組均治療12周后判定療效。結果：QMG、Busch生活質量量表總分、中醫證候評分、臨床療效總體評價、中醫癥狀總體療效、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平，IL-4、TNF-a、IFN-r水平對比，治療后治療組優于對照組(P<0.05，P<0.01)。結果：益氣補腎顆粒聯合西藥治療重癥肌無力療效確切。

重癥肌無力/中西醫結合療法；益氣補腎顆粒/治療應用；臨床療效；外周血T淋巴細胞亞群；細胞因子

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)隸屬于自身免疫性疾病，發病年齡范圍廣，20～40歲的高峰女性多見，40～60歲的高峰男性多見。其發病主要參與因素有乙酰膽堿受體抗體、細胞免疫、補體，重點病及神經-肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體。特點為多并發癥，高病死率，主要病及骨骼肌等器官, 重者病及呼吸肌致呼吸衰竭死亡[1]。目前中醫學與西醫學治療MG各有優勢，而中西醫結合對于MG的療效值得探索。2014年1月—2016年10月，筆者采用益氣補腎顆粒聯合西藥治療重癥肌無力30例，總結報道如下。

1 一般資料

選擇河南中醫藥大學第一附屬醫院住院部及門診收治的重癥肌無力患者60例，按1∶1的比例隨機分為治療組和對照組。兩組一般資料對比，差別無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料對比

2 診斷標準

2.1 西醫診斷標準

按照《神經病學》[2]和《中國重癥肌無力診斷和治療指南》[3]的標準。Ⅰ型：臨床、電生理只病及眼外肌。Ⅱ型：多累及四肢等多組肌群。Ⅱa型：四肢肌群、尤其是眼外肌輕度受損,累及構音、咀嚼、吞咽。Ⅱb型：四肢、眼外肌中度受損,常累及構音、咀嚼、吞咽。Ⅲ型：起病急,進展較快,數周或數月多致球麻痹,0.5 a內多致呼吸肌麻痹。Ⅳ型：隱匿起病,進展較慢。2 a內多逐漸由I、IIA,IIB型進行至球麻痹、呼吸肌麻痹。V型：起病0.5 a致肌萎縮。

2.2 中醫診斷標準

按照參考文獻[4]的標準。證屬脾腎虛損型。主證：眼瞼下垂，視歧，易疲勞，吞咽、咀嚼、構音障礙。次證：體倦，腰膝酸軟，納減，胸悶氣短，便溏、便秘。舌脈：舌淡紅，或暗，體胖大，或有齒痕，苔薄白，或少苔，脈沉細。多于1個主癥、1個次癥，或合并舌苔脈象即可確診。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

符合以上診斷標準的患者。年齡14～75歲,改良OssermanⅠ型、Ⅱa型、Ⅱb型，就診前未使用糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物者或已停用上述藥物1個月以上者；自愿簽署知情同意書并配合者。

3.2 排除病例標準

①有家族性、先天性、藥物性MG的患者；②胸腺已經切除、1個月內用丙種球蛋白、血漿置換、參加其他藥物臨床試驗者；③妊娠及哺乳期、過敏體質、糖皮質激素應用禁忌癥者；④同時有心、肝、腎、血液系統等疾病、精神病患者。

4 脫落病例標準

①癥狀加重者、嚴重不良事件者；②患者拒絕繼續；③用其他影響療效的藥。脫落病例處理：按臨床流行病學數據處理，采用ITT分析。

5 研究病歷的終止原則

嚴重試驗方案制問題、安全性、藥效太差者予以終止。

6 治療方法

對照組給予強的松(由安徽金太陽生化藥業有限公司生產，國藥準字H34021846)：首次服用1 mg/kg，1次/d，待癥狀好轉時可逐漸減量至相對低的維持量(隔日口服5～15 mg/d)。加溴吡斯的明(由上海中西三維藥業有限公司生產，國藥準字H31020867)。60 mg/次，4次/d，可根據病人確定具體劑量。若患者有吞咽困難，可于餐前30 min口服；如晨起行動無力，起床前服長效溴吡斯的明80 mg。治療過程中的減藥方案：強的松首劑量服用4周后若病情控制，可以考慮減藥，每次5 mg，2周1次；當減至20 mg時，維持4周后，再每4周減5 mg。溴吡斯的明首劑量服用4周，若病情控制，可以考慮減藥，每次5 mg，2周1次。治療組在對照組的治療基礎上給予益氣補腎顆粒，藥物組成：人參15 g，黃芪30 g，陳皮15 g，(炒)白術30 g，黃芩12 g，桑寄生30 g，女貞子30 g，赤芍12 g。1 d 1劑，分2次服用。兩組均治療12周后判定療效。

7 觀測指標及方法

7.1 淋巴細胞亞群測定

包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。用Simultest IMK Plus試劑盒(BD公司)及流式細胞儀(美國BD FACS Calibur)，治療前、后各測試1次。

7.2 外周血細胞因子水平測定

患者治療前、后次日晨7：00空腹抽靜脈血3ml于空采血管，輕輕搖勻。用ELISA技術測定外周血細胞因子IFN-Y、IL-4、TNF-a水平。

7.3 臨床療效評分

QMG量表評分[5]、Busch 生活質量量表評分[6]、中醫證候量表評分。

8 療效判定標準

8.1 重癥肌無力評分標準

MG定量評分表(QMG量表)的標準評價(由2000年美國重癥肌無力協會(MGFA)提出)，及《神經免疫學》[5]中關于重癥肌無力臨床相對記分標準。痊愈：臨床相對評分≥95%。基本痊愈：95%>臨床相對評分≥80%。顯效：80%>臨床相對評分≥50%。好轉：50%>臨床相對評分≥25%。無效：臨床相對評分<25%。臨床相對計分=(治療前臨床絕對評分-治療后臨床絕對評分)/治療前臨床絕對評分×100%。

8.2 生活質量評分標準

按照Busch改良生活質量量表[6]的評分標準。比較治療前后生活質量的體力功能、角色功能、認知功能、情感功能、社會功能6個生命力評分水平的變化，以評價MG患者的生活質量。

8.3 中醫證候療效評定標準

按照《延緩衰老中藥的篩選和臨床觀察》[7]的標準。顯效：判定值>2/3。有效：1/3<判定值<2/3。無效：判定值<1/3。療效判定值=(療前分值一療后分值)/療前分值。痊愈：判定值≥l。

9 統計學方法

10 結 果

10.1 脫落病例

共脫落3例病人，對照組1例用藥后肌無力癥狀加重，1例失去聯系方式；治療組1例用藥后出現肌無力癥狀加重，此3例患者資料不納入本次統計中。

10.2 兩組治療前后QMG評分、Busch生活質量量表評分、中醫證候評分對比

見表2。

表2 兩組治療前后QMG評分、Busch生活質量量表評分、中醫證候評分對比 分，

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，#P<0.05，##P<0.01。

10.3 兩組療效對比

見表3。兩組對比，經Ridit分析，u=2.40，P<0.05，差別有統計學意義。

表3 兩組療效對比

10.4 兩組中醫癥狀療效

見表4。兩組對比，經Ridit分析，u=2.357，P<0.05，差別有統計學意義。

表4 兩組療效對比

10.5 兩組治療前后CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平對比

見表5。

表5 治療前后兩組CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平對比

注：與同組治療前對比，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后對比，#P<0.05，##P<0.01。

10.6 兩組治療前后IL-4、TNF-a、IFN-r對比

見表6。

表6 兩組治療前后IL-4、TNF-α、IFN-γ對比

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01。

11 討 論

重癥肌無力屬于中醫學“痿癥”范疇，病在肌肉，密關脾腎。病機根本為脾腎虛損，兼夾血瘀。脾是后天生長的根本、化生氣血津液的來源，運化水谷精微，營養肌肉；若脾損，則肌肉失養而無力。腎是先天根本,藏精,主骨、生髓,促進機體發育,可影響免疫，腎精氣充足,促進生長發育，若腎精虧損殃及臟腑,則骨髓失養致骨骼無力。如果先后天受損,腎陽虧虛殃及脾陽,不能正常運化水谷精微,筋脈肌肉失養而肢體無力。再者腎精肝血同源,腎精虧致肝血虧，筋膜失養，活動后肌無力加重。總之，MG病機為先天稟賦不足、后天失養，致脾腎虧虛為主，且臨床從脾腎虧虛論治MG已取得良效。

益氣補腎顆粒是筆者治療MG自擬經驗方，君藥人參補腎中精氣；黃芪、陳皮、白術、桑寄生、女貞子為臣；黃芪補氣、升舉陽氣，與人參君臣相用，使氣旺血行、肌力強健；陳皮、白術健脾氣、升清氣，脾氣健則肌肉強；臣藥桑寄生、女貞子補益肝腎、強筋骨；佐藥黃芩去人參、黃芪之熱；赤芍活血散瘀。君臣佐使共奏益氣補腎、扶陽升清之效，充分體現重癥肌無力脾腎虧虛的病機及健脾益氣補腎的學術思想。

CD4+T淋巴細胞亞群含CD4+CD45RA+抑制細胞誘導亞群及CD4+CDRO+/CD4+CD29+輔助細胞誘導亞群，CD4+CD45RA+誘導CD8+T抑制細胞產生抑制B淋巴細胞作用，若減少，B淋巴細胞功能相對亢進，輔助性細胞增多，其包含CD4+CDRO+/CD4+CD29+輔助細胞誘導亞群，CD4+CD29+輔助B淋巴細胞合成免疫球蛋白，升高B淋巴細胞免疫球蛋白水平，致MG發病。有報道[8]表明：MG病情加重時CD8+下降,CD4+/CD8+升高,故CD4+/CD8+可作為MG免疫情況的反映指標。外周TNF可加快胸腺細胞增殖、活化，中樞TNF損害神經元、加重MG的中樞損害癥狀。研究[9]發現：IFN-γ、IL-4在EAMG模型組中增高,經免疫耐受治療后降低,而TGF-β在EAMG模型組中下降,經免疫耐受治療后水平升高,提示IFN-γ及IL-4可促進MG發病。ZHANG L等發現在電鰻AChR 第1次免疫后,給小鼠注射RelB-基因沉默的骨髓樹突狀細胞,EA-MG模型小鼠發生率降低、肌無力癥狀減輕、IFN-γ產生減少[10]。

本研究顯示：益氣補腎顆粒治療MG療效明顯，可能的免疫機制是降低CD4+、CD4+/CD8+比值、IL-4、TNF-α、IFN-γ水平及升高CD3+、CD8+水平。由于影響MG發病的細胞及細胞因子種類較多，下一步需對更多樣本量、更長試驗周期進行觀察。

12 參考文獻

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[2]王維治等神經病學[M].北京人民衛生出版社，2013：1526.

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[10]ZHANG L, LIU J, WANG H, et al.Double filtration plasmapheresis benefits Myasth-enia gravis patients through an immunomodulatory action[J].J Clin Neurosci,2014,21(9): 1570-1574.

1001-6910(2017)09-0016-04

R746.1

:B

錢仁義(1964-)，男(回族)，河南鄭州人，主任醫師，教授，從事中西醫結合防治重癥肌無力等神經系統疾病中西醫防治的研究。

2017-05-03；

2017-08-10

(編輯 田晨輝)

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.09.07

關運祥，副主任醫師，gyx77325@126.com

河南省教育廳科學研究計劃項目(15A360001)