四君子湯加減方聯合化療改善大腸癌患者生存質量的meta分析

崔鈺珠　邢曉靜　于慧會

[摘要]目的 綜合評價四君子湯加減方聯合化療改善大腸癌患者的生存質量。方法 檢索萬方數據醫藥信息系統（Wan fang Data）、維普數據庫、中國知網等大型數據庫中有關四君子湯加減方聯合化療與單純化療比較的研究，檢索日期為2002年1月至2015年5月，以四君子湯加減聯合化療為試驗組，以單純化療為對照組。采用Stata 11.0 軟件進行meta分析。結果 試驗組KPS評分優于對照組[OR=0.65，95%CI（0.39，1.09）]；與對照組比較，試驗組可顯著提高大腸癌患者血清中CD3[SMD=0.68，95%CI（0.04，1.31）]和NK[SMD=1.04，95%CI（0.44，1.65）]的水平。結論 四君子湯加減聯合化療可以改善大腸癌患者的生存質量和增強機體免疫能力。

[關鍵詞]四君子湯加減聯合化療；大腸癌；生存質量；Meta分析

[中圖分類號] R735.3+4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（a）-0007-04

[Abstract]Objective To systematically evaluate the improvement of the life quality in patients with colorectal cancer treated by Sijunzi Decoction combined chemotherapy.Methods Wanfang Data，VIP，CNKI and other large databases were searched.The prospective studies about the comparison on Sijunzi Decoction combined chemotherapy with routine chemotherapy.The search date was from January 2002 to May 2015.Sijunzi Decoction combined chemotherapy was the experimental group.The routine chemotherapy was the control group，Stata 11.0 was used to perform meta analysis.Results The KPS score of the experimental group was better than that of the control group [OR=0.65，95%CI （0.39，1.09）]；compared with the routine chemotherapy，the experimental group could significantly improve the level of serum CD3 [SMD=0.68，95%CI （0.04，1.31）] and NK [SMD=1.04，95%CI （0.44，1.65）].Conclusion Sijunzi Decoction combine chemotherapy has effect on enhancing the body′s immune function，improving the survival quality of patients with colorectal cancer.

[Key words]Sijunzi Decoction Combined chemotherapy；Colorectal cancer；Quality of life；Meta analysis

在我國，大腸癌的發病率逐年攀升，已成為我國常見的消化道腫瘤之一[1-2]。單純的西醫治療，成為大腸癌治療的常用手段，如手術、放化療及新型靶向治療，其治療能夠明顯延長患者的生存期，與此同時西醫的副作用嚴重影響著大腸癌患者的生存質量，此時中西醫結合治療顯得尤為重要，尤其是中醫藥在聯合化療解毒增效方面有著獨特的優勢，針對個人體質，通過辨證論治對患者進行個體化治療，有助于減輕化、療相關不良反應，提高生活質量。劉嘉湘認為大腸癌多是正氣不足，臟腑功能失調，脾胃運化失司，濕滯宿體，濕濁內生，郁而化熱，浸淫腸道，氣滯血瘀蘊結日久而成塊[3]。丁金芳等[4]總結施志明經驗認為脾虛貫穿大腸癌始終，脾虛失運，水谷精微輸布失常，氣血生化乏源，臟腑失養，正氣不足，脾氣虛弱，氣機運行不暢，久而郁滯成塊。張恩欣[5]總結周岱翰論治大腸癌經驗提出，飲食不節，過食肥甘厚味而至濕熱蘊結，或過食寒冷之物，陽氣阻遏，寒滯脾胃，脾失健運，氣、血、濕、毒相互交結，久而不化，久而成癌。因此健脾扶正對于大腸癌患者相當重要。有實驗顯示四君子湯具有健脾益氣之功效，其逐漸成為大腸癌的輔助治療方法之一[6]。本文主要通過KPS評分、CD3和NK指標評價，研究四君子湯加減方聯合化療是否能夠改善大腸癌患者生存質量，更有利于大腸癌患者的生存質量提高及指導臨床用藥。因此對四君子湯加減聯合化療改善患者的生存質量進行meta分析，現報道如下。

1資料與方法

1.1檢索策略

①中英文檢索詞：以四君子湯加減，大腸癌，生存質量，colorectal cancer，Sijunzi Decoction Combine Chemo-therapy，quality of life為檢索詞進行主題詞檢索及自由詞檢索。②檢索式：四君子湯加減and大腸癌and生存質量：Sijunzi Decoction and colorectal cancer and quality of life。③檢索數據庫：數據庫包括PubMed，中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普數據庫、中國知網和萬方等中文數據庫，并對相關學術會議、報刊文獻和未發表的文獻等進行相應的檢索。④檢索年限：2002年1月～2015年5月。endprint

1.2納入及排除標準

納入標準。①納入對象：確診的大腸癌患者。②干預措施：試驗組為四君子湯加減方聯合化療，四君子湯加減方均為口服的中藥制劑。③對照措施：對照組為常規西醫化療方案治療。④觀測指標：KPS評分及血清學免疫指標。⑤研究設計方案：四君子湯加減方聯合化療與常規西醫化療方案治療通過對比KPS評分、CD3和NK進行分析。排除標準：①未經影像學及病理確診的患者。②行過放療及其他治療的患者，四君子湯加減方為非口服制劑。③未給出準確的評價指標。

1.3觀測指標

1.3.1生存質量 試驗組為四君子湯加減聯合化療，對照組為常規西醫化療。近期療效按RECIST標準評價，完全緩解（CR）及部分緩解（PR）均為有效。生活質量參照KPS評分變化。

1.3.2血清免疫指標 血清免疫指標選取CD3或NK。

1.4文獻篩選

1.4.1文獻篩選 所以文獻由兩位研究者獨立進行。

1.4.2資料提取 資料提取和文獻質量評價由兩名評價員對納入研究的文獻獨立進行資料提取和質量評價，然后交叉核對，如遇到分歧通過協商討論解決。采用Note Express2對檢索到的文獻進行管理，剔除重復的文獻后。按照納入標準及排除標準篩選文獻。提取資料主要包括題目、試驗方法、是否盲法、是否分配隱藏、是否是隨機分配、參考標準、療效判定指標。

1.4.3質量評價 根據Alejandro Jadad-Bechara等定制的Jadad量表對納入文獻的隨機序列的產生、盲法、退出及失訪進行評價，對納入的RCT進行質量評價。篩選文獻≤2分者為低質量臨床試驗，>2分者為高質量臨床試驗。

1.5統計學方法

應用Stata 11.0統計學軟件進行數據的綜合分析。納入研究結果間的異質性采用Q檢驗判斷（P<0.05，存在異質性），異質程度用I2（OR值變異對異質性的貢獻）進行評價。當異質性分析結果無統計學意義（P>0.05，I2≤50%），采用固定效應模型進行分析，反之則采用隨機效應模型進行分析。效應指標采用95%置信區間（95%CI）進行表示，檢驗水平α=0.05。采用Begg檢測法對文章偏倚進行評估。

2結果

2.1文獻篩選結果

根據檢索策略檢索所需文獻，共檢索到中文文獻602篇，外文文獻0篇。通過閱讀題目篩除450篇；再通過閱讀全文剔除不是研究大腸癌患者生存質量的文獻118篇；最后通過閱讀全文剔除觀測指標不是生存質量和免疫指標的文獻28篇；最終納入定量合成（meta分析）的文獻6篇。其中實驗組204例，對照組157例（圖1）。

2.2納入研究基本特征與文獻質量評價

納入的6篇文獻中均來自中國，均采用隨機對照實驗，研究對象均為確診的大腸癌患者，年齡18～75歲，研究對象例數40～78例，所有研究均以四君子湯加減聯合化療（試驗組）和單純西醫化療（對照組）進行比較，四君子湯加減方為口服制劑，同一試驗中，兩組所采用的化療的方案均相同，化療方案包括FOLFOX6、FOLFOX4，卡培他濱，奧沙利鉑+卡培他濱等。其結局指標主要以KPS評分、CD3和NK為主（表1）。

2.3 meta分析結果

2.3.1生存質量 納入的6篇文獻中，共有5個研究[7-11]（n=301）報道了治療后大腸癌患者的KPS評分，治愈、有效和顯效均計為有效。異質性分析：各研究間無統計學異質性（P>0.1，I2=5.1%），說明同質性較好。隨機效應模型meta分析結果顯示，試驗組的因素是大腸癌患者的保護因素，試驗組的KPS評分明顯優于對照組[OR=0.65，95%CI（0.39，1.09），P=0.378]（圖2）。

2.3.2血清CD3水平 共6個研究[7-12]（n=341）報道了CD3水平，異質性分析：各研究間有統計學異質性（P<0.05，I2=86.9%，）說明文獻存在異質性。根據統計學方法，采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示試驗組明顯提高血清中CD3水平[SMD=0.68，95%CI（0.04，1.31），P=0.000]（圖3）。

2.3.3血清NK水平 共6個研究[7-12]（n=341）報道了NK水平，異質性分析：各研究間有統計學異質性（P<0.05，I2=84.8%）說明文獻存在異質性。根據統計學方法，采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示試驗組血清中的NK水平明顯高于對照組[SMD=1.04，95%CI（0.44，1.65），P=0.000]（圖4）。

2.3.4發表偏倚評估 由Begg漏斗圖可見，漏斗圖基本對稱，表明無明顯偏倚（圖5）。

3討論

趙桂俠等[13]通過整理分析10年來大腸癌中醫辨證分型的情況，結果發現脾腎陽虛、脾虛夾雜、濕熱下注、肝腎陰虛、氣虛血虧、瘀毒內結、脾虛型、氣滯血瘀、濕熱蘊毒是臨床常見的9種證型，其中脾虛這一病機在大腸癌的發病中占為重要的地位[14]。臨床研究已經初步證明益氣健脾抗癌在治療消化系統腫瘤，具有抗腫瘤、改善患者的癥狀、減輕放化療毒性等作用[15]。體外實驗研究也提示益氣健脾抗癌中藥具有促進大腸癌細胞凋亡及抑制凋亡相關基因表達的作用。因此，健脾方在改善大腸癌患者生存質量時有著相當重要的地位，而四君子湯就是健脾的經典方劑，四君子湯出自宋代《太平惠民合劑局方》卷三，“榮衛氣弱，臟腑怯弱。新服脹滿，全不思飲食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，太宜服之。”具有補氣，益氣健脾之功效[16]。

由于化療時間較長，副作用較大，常常給患者帶來一系列不良反應，嚴重影響著患者的生存質量。因此大腸癌患者的生存質量越來越得到患者的重視。因此中醫藥治療也得到了特別的關注。

本文通過對四君子湯聯合化療對大腸癌患者生存質量的改善進行了meta分析，通過KPS評分，提示四君子湯加減方聯合化療可改善大腸癌患者的生存質量。大腸癌患者化療后的不良反映以胃腸道反應為主，胃腸道反應包括惡心嘔吐，腹痛腹瀉[14]。林銘樂[17]研究提示四君子湯的組方中含有具有生物活性的多糖，對腸道黏膜免疫功能有著重要的影響，通過免疫活性促進患者的營養，從而促進患者吸收營養并增強患者的免疫功能。海艷潔等[18]研究顯示四君子湯加減能夠健脾生源，脾氣健運，則機體的消化吸收功能才得以健全，才能化生氣血津精，才能使全身臟腑組織得到充分的營養，其脾之健運，胃之運化及腐熟水谷功能才能正常，氣血生化得以充足，全身組織臟器得以濡養，從而增強患者食欲，促進營養吸收，改善患者惡液質，提高其生活質量。endprint

本次meta分析結果也對四君子湯加減聯合化療增加機體內的CD3和NK細胞進行分析。通過結果CD3和NK水平分析四君子湯加減聯合化療可顯著提高大腸癌患者血清中的CD3和NK細胞，CD3和NK細胞是人體免疫系統中重要的免疫細胞，其中NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞（包括部分細胞系）、病毒感染細胞、某些自身組織細胞（如白細胞）、寄生蟲等，因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，也參與第Ⅱ型超敏反應和移植物抗宿主反應。免疫細胞的增加能夠增強機體對癌免疫能力，四君子湯中的茯苓中含有豐富的三萜類、多聚糖類及膽堿、脂肪、卵磷脂、鉀、鎂等多種元素[19]，具有利水滲濕、健脾寧心的功效。茯苓不僅可顯著提高機體免疫能力，而且可使血液中氧合血紅蛋白釋放更多的氧，以供給組織細胞。四君子湯中的甘草多糖也起到抗腫瘤免疫調節作用[20]。

現有臨床證據顯示，四君子湯加減聯合化療改善大腸癌患者生存質量可能優于常規西藥化療，但鑒于納入文獻方法學質量不高，納入文獻較少，因此很難具有說服力，而且中醫的辨證論治，個體差異，沒有統一標準，與統計學準則相沖突，因此，之后的研究應該朝著大樣本，多中心，嚴格遵循統計學準則，做到真正的隨機分組，隱蔽分組，盡量采用盲法隨機對照研究。隨著研究方法學的提高和完善，meta分析的結果也更具客觀。

[參考文獻]

[1]Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics，2002[J].Ca A Cancer J Clin，2009，55（2）：74-108.

[2]陳虞梅，黃鋼.腫瘤標記物CEA，CA50和CA19-9在大腸癌診斷中的意義[J].放射免疫學雜志，2005，18（1）：9-10.

[3]李和根.劉嘉湘辯治大腸癌經驗[J].上海中醫藥雜志，2011， 45（8）：6.

[4]丁金芳，黃云勝，李明花.施志明治療大腸癌經驗舉要[J].上海中醫藥雜志，2007，41（5）：43-44.

[5]張恩欣.周岱翰論治大腸癌經驗[J].實用中醫藥雜志，2006， 22（9）：562.

[6]任曉風，吳蓮波，王偉明，等.四君子湯對脾氣虛證調節作用的實驗研究[J].中國中醫藥科技，2005，12（6）：359-360.

[7]董靜波，李雁，翁國愛，等.化療結合益氣健脾法治療大腸癌術后患者的臨床研究[J].中華中醫藥學刊，2011，29（1）：154-156.

[8]肖寒，楊進.加味四君子湯對大腸癌化療患者的免疫促進作用[J].中西醫結合雜志，2011，31（2）：164-166.

[9]劉靜，王維平，周奕陽，等.健脾活血中藥聯合化療治療大腸術后癌患者免疫和血液流變學的影響[J].江蘇中醫藥，2005，26（7）：13-14.

[10]孫波，王志敏，沈靜，等.健脾益氣聯合化療治療晚期大腸癌臨床觀察[J].遼寧中醫雜志，2015，42（3）：518-520.

[11]殷曉聆，趙凡塵，蔡淦，等.健脾中藥配合化療治療晚期大腸癌臨床觀察[J].上海中醫藥雜志，2011，45（7）：43-44.

[12]黃曉春，余溪華，陳金華.四君子湯加減對大腸癌術前化療病人免疫功能的影響[J].蛇志，2010，22（1）：23-24.

[13]趙桂俠，鄭堅，顧纓，等.大腸癌中醫證型的文獻分析[J].遼寧中醫藥大學學報，2009，11（6）：72-74.

[14]李進.腫瘤內科診治策略[M].上海：上海科學技術出版社，2010：6.

[15]王寧.益氣健脾抗癌法對腸癌脾虛本質的影響及抗腫瘤作用實驗研究[D].沈陽：遼寧中醫藥大學，2014.

[16]謝鳴.方劑學[M].北京：人民衛生出版社，2008：182-183.

[17]林樂銘.加味四君子湯治療大腸癌化療后毒副反應的臨床研究[D].廣州：廣州中醫藥大學，2014.

[18]海艷潔，盧林，丁艷波.健脾滲濕湯對晚期大腸癌患者腸道微生態的影響[J].中國藥師，2010，13（11）：1545-1546.

[19]中華人民共和國藥政管理局.現代實用本草[M].北京：人民衛生出版社，1997：248.

[20]李曉兵，何小娟，劉彪，等.甘草多糖H22荷瘤小鼠的免疫調節作用[J].中西醫結合學報，2010，8（4）：364-367.

（收稿日期：2017-03-14 本文編輯：馬 越）endprint