惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

吳 卿， 謝賢和

惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥的臨床特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

吳 卿， 謝賢和

目的探討惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥(VTE)的臨床特點(diǎn)和相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法收集惡性腫瘤合并VTE的患者177例為研究組，并以同期入院的惡性腫瘤但未合并VTE的100例患者為對照組，回顧性分析并比較2組患者的臨床資料及可能存在的危險(xiǎn)因素。結(jié)果VTE多發(fā)生在惡性腫瘤確診的3月內(nèi)，以肺癌最常見。高齡、合并疾病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、血紅蛋白降低、凝血酶原時間增高、活化的部分凝血活酶時間增高、纖維蛋白原增高、D-二聚體增高在研究組中發(fā)生率較高，與對照組比較，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；合并糖尿病、冠心病、感染、長期臥床、VTE病史、腫瘤壓迫、接受化療、生物治療、中心靜脈置管、激素治療、止血藥治療、粒細(xì)胞集落刺激因子治療、輸血等，研究組的發(fā)生比例較對照組高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并冠心病、中心靜脈置管、接受激素治療為惡性腫瘤合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；感染是惡性腫瘤合并VTE或肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論有冠心病、中心靜脈置管、感染、接受激素治療的惡性腫瘤患者易發(fā)生VTE，其中感染是惡性腫瘤合并肺栓塞的高危因素。

腫瘤； 靜脈血栓栓塞； 肺栓塞； 深靜脈血栓形成； 危險(xiǎn)因素

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)是腫瘤發(fā)展自然病程及抗腫瘤治療過程中的常見并發(fā)癥，包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞，后者是惡性腫瘤患者猝死的常見原因之一，嚴(yán)重影響預(yù)后。血栓常常作為隱性癌的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)，VTE是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[1-2]。隨著抗腫瘤新技術(shù)的應(yīng)用，惡性腫瘤患者血栓發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢。2013年1月-2016年9月，筆者科室收治惡性腫瘤合并VTE的患者177例，現(xiàn)回顧性分析其臨床資料，探討潛在的危險(xiǎn)因素，以期做到早期預(yù)防，避免發(fā)生VTE，報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 177例中，男性91例，女性86例；年齡(56.82±13.80)歲(18～84歲)。肺癌41例，胃癌22例，宮頸癌15例，結(jié)直腸癌13例，惡性淋巴瘤14例，肝癌10例，泌尿系(腎、輸尿管、膀胱)癌10例，卵巢癌7例，乳腺癌7例，胰腺癌6例，子宮內(nèi)膜癌6例；DVT 120例，肺栓塞57例。收集同期入院但不合并VTE的惡性腫瘤患者100例作為對照組，男性55例，女性45例；年齡(53.89±11.81)歲(19～77歲)。肺癌18例，胃癌15例，宮頸癌8例，結(jié)直腸癌9例，惡性淋巴瘤5例，肝癌6例，泌尿系癌6例，卵巢癌4例，乳腺癌6例，胰腺癌3例，子宮內(nèi)膜癌2例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)；(2)DVT經(jīng)彩色多普勒超聲檢查診斷；(3)肺栓塞的診斷按中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》(草案)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：存在危險(xiǎn)因素；不明原因的呼吸困難、胸痛、暈厥和休克；結(jié)合心電圖、X線胸片、動脈血?dú)夥治龅然緳z查；螺旋CT肺動脈造影、核素肺V/Q顯像、磁共振肺動脈造影等任一項(xiàng)檢查陽性可確診。

1.2 方法 收集2組患者的一般情況[性別、年齡、TNM分期、合并疾病、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)]，輔助檢查[白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、活化的部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、D-二聚體]，危險(xiǎn)因素[吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、感染、化療、放療、生物治療、長期臥床、血栓病史、腫瘤壓迫、中心靜脈置管，激素、止血藥、輸血、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)、促紅細(xì)胞生成素(hemopoietin，EPO)治療]，同時收集研究組靜脈血栓發(fā)生的時間及部位等。

2 結(jié) 果

2.1 2組基本資料對比 研究組與對照組的性別、腫瘤分期、BMI、血小板計(jì)數(shù)比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。≥60歲(高齡)、合并疾病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、血紅蛋白降低、PT增高、APTT增高、FIB增高、D-二聚體增高在研究組中的發(fā)生率均高于對照組，且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 研究組主要腫瘤類型及構(gòu)成比、血栓部位及發(fā)生時間 177例惡性腫瘤合并VTE患者中，肺癌所占比例最高(41例，23.16%)，其次依次為胃癌(22例，12.43%)、宮頸癌(15例，8.47%)、惡性淋巴瘤(14例，7.91%)；肺栓塞與DVT分別為57，120例，DVT的發(fā)生部位以左下肢最多見；在確診惡性腫瘤前發(fā)生VTE者45例(25.42%)，發(fā)生于腫瘤確診后3月內(nèi)(包括同時發(fā)現(xiàn))者95例(53.67%)，3～6月者26例(14.69%)，6～12月者8例(4.52%)，>12月者3例(1.70%)(圖1)。

1：肺栓塞；2：左上肢深靜脈血栓形成；3：右上肢深靜脈血栓形成；4：左下肢深靜脈血栓形成；5：右下肢深靜脈血栓形成；6：多部位血栓形成；7：確診惡性腫瘤前；8：確診惡性腫瘤3月內(nèi)；9：確診惡性腫瘤3～6月；10：確診惡性腫瘤6～12月；11：確診腫瘤>1年.圖1 血栓的部位及發(fā)生時間Fig 1 The location and time of VTE

2.3 惡性腫瘤合并VTE的危險(xiǎn)因素分析 通過Pearson卡方檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)的校正公式進(jìn)行單因素分析顯示，2組在合并糖尿病、冠心病、感染、長期臥床、VTE病史、腫瘤壓迫、接受化療、生物治療、中心靜脈置管、激素治療、止血藥治療、G-CSF治療、輸血等方面存在差異，且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.4 惡性腫瘤合并VTE的多因素Logistic回歸分析 以合并糖尿病、冠心病、感染、長期臥床、有VTE病史、腫瘤壓迫，接受化療、生物治療、中心靜脈置管、激素治療、止血藥治療、G-CSF治療和輸血為自變量，發(fā)生VTE為因變量，行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，冠心病、中心靜脈置管、感染、激素治療均為VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表3)。

表12組患者基本資料對比情況

Tab1The comparison of two group patients with basic information

指 標(biāo)對照組研究組性別 男55(55．0)91(51．4) 女45(45．0)86(48．6)年齡/歲 <6068(68．0)98(55．4)☆ ≥6032(32．0)79(44．6)☆腫瘤分期 Ⅰ～Ⅲ35(35．0)60(33．9) Ⅳ65(65．0)117(66．1)合并疾病 有18(18．0)83(46．9)☆ 無82(82．0)94(53．1)☆BMI/(kg·m-2) <2584(84．0)134(75．7) ≥2516(16．0)43(24．3)白細(xì)胞計(jì)數(shù) 高7(7．0)56(31．6)☆ 正常93(93．0)121(68．4)☆血紅蛋白 低38(38．0)143(80．8)☆ 正常62(62．0)34(19．2)☆血小板計(jì)數(shù) 高14(14．0)19(10．7) 正常86(86．0)158(89．3)PT 高5(5．0)85(48．0)☆ 正常95(95．0)92(52．0)☆A(yù)PTT 高1(1．0)25(14．1)☆ 正常99(99．0)152(85．9)☆FIB 高18(18．0)74(41．8)☆ 正常82(82．0)103(58．2)☆D?二聚體 高12(12．0)171(96．6)☆ 正常88(88．0)6(3．4)☆

表中數(shù)據(jù)為n(%). BMI：體質(zhì)量指數(shù)；PT：凝血酶原時間；APTT：活化的部分凝血活酶時間；FIB：血漿纖維蛋白原. 與對照組比較，☆：P<0.05.

表2惡性腫瘤合并VTE的危險(xiǎn)因素分析

Tab2The risk factors analysis of malignancies complicated with VTE

危險(xiǎn)因素對照組是否研究組是否高血壓病148639138糖尿病☆79331146冠心病☆19916161吸煙257545132飲酒89225152長期臥床☆99149128VTE病史☆010019158腫瘤壓迫☆010056121中心靜脈置管☆29849128感染☆13879582化療☆138758119放療1999168生物治療☆29817160激素治療☆29853124止血藥治療☆010022155EPO治療5958169G?CSF治療☆19921156輸血☆010014163

表中數(shù)據(jù)為n. VTE：靜脈血栓栓塞癥；EPO：促紅細(xì)胞生成素；G-CSF：粒細(xì)胞集落刺激因子. 2組間比較，☆：P<0.05.

2.5 肺栓塞者與對照組的比較

2.5.1 肺栓塞者的基本情況 57例惡性腫瘤合并肺栓塞的患者中，男性26例，女性31例;年齡(57.32±15.78)歲(18～84歲)；Ⅰ～Ⅲ期及Ⅳ期者分別為16，41例；其中肺癌21例，胃癌8例，宮頸癌2例，結(jié)直腸癌1例，惡性淋巴瘤3例，肝癌5例，泌尿系癌3例，卵巢癌2例，乳腺癌1例，胰腺癌3例，子宮內(nèi)膜癌1例。

2.5.2 惡性腫瘤合并肺栓塞的單因素、多因素分析 在單因素分析中，肺栓塞者與對照組比較，在合并冠心病、感染、長期臥床、VTE病史、腫瘤壓迫、接受化療、中心靜脈置管、激素治療、止血藥治療等方面存在差異，且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。將惡性腫瘤合并肺栓塞進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以合并冠心病、感染、長期臥床、VTE病史、腫瘤壓迫和接受化療、靜脈置管、激素治療、止血藥治療為自變量，肺栓塞的發(fā)生為因變量。結(jié)果表明，感染是肺栓塞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表5)。

表3 惡性腫瘤合并VTE的多因素Logistic回歸分析

VTE：靜脈血栓栓塞癥；G-CSF：粒細(xì)胞集落刺激因子.

3 討 論

VTE是惡性腫瘤患者最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。惡性腫瘤患者中VTE的發(fā)生率較高，與普通人群相比，其發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了4～7倍[4-8]。癌癥患者的尸檢報(bào)告顯示，發(fā)生VTE者占50%[9]。研究表明，合并VTE的惡性腫瘤患者通常預(yù)后不佳[10]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤合并VTE的高風(fēng)險(xiǎn)人群，早期做好預(yù)防措施，對臨床醫(yī)生及時診斷治療、改善患者的生存質(zhì)量、延長生存期都具有重要臨床意義。

部分惡性腫瘤起病隱匿，無明顯臨床癥狀，靜脈血栓可為首發(fā)癥狀[11]；約10%特發(fā)性VTE患者在診斷VTE后的數(shù)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤，VTE患者新發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是無VTE病史者的3.2～4.8倍[1]。本研究177例中，在確診惡性腫瘤前發(fā)生VTE者45例(25.42%)，在確診后3月內(nèi)發(fā)生VTE者95例(53.67%)，且隨時間的推移，VTE的發(fā)生率逐漸降低，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[6]。不同部位的惡性腫瘤發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)也不同。Horsted等報(bào)道，腫瘤相關(guān)VTE的發(fā)生率按腫瘤部位依次為胰腺癌、腦癌、肺癌、血液系統(tǒng)腫瘤、結(jié)直腸癌、骨腫瘤、前列腺癌和乳腺癌[12]；其他大型多中心的研究結(jié)果類似：血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌、消化道腫瘤、腦癌和婦科腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[13-14]。本研究以肺癌所占比例最高，為23.16%(41/177)，可能與肺癌發(fā)病率高有關(guān)，與有關(guān)報(bào)道一致[15]。

表4惡性腫瘤合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素分析

Tab4The risk factors analysis of malignancies complicated with Pulmonary Embolism

危險(xiǎn)因素對照組是否肺栓塞組是否高血壓病14861344糖尿病793750冠心病☆199849吸煙25751641飲酒8921047長期臥床☆9912037VTE病史☆01001344腫瘤壓迫☆01002532化療☆13871740放療199354生物治療298552中心靜脈置管☆2981146感染☆13873324激素治療☆2982136止血藥治療☆01001245EPO治療595453G-CSF治療199255輸血0100354

VTE：靜脈血栓栓塞癥；EPO：促紅細(xì)胞生成素；G-CSF：粒細(xì)胞集落刺激因子. 2組間比較，☆：P<0.05.

本研究結(jié)果也提示，≥60歲的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加。VTE的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，許多惡性腫瘤的發(fā)病率也與年齡存在正比關(guān)系，故高齡是VTE和惡性腫瘤共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素。因此，對于年齡較大的惡性腫瘤患者，尤其是合并高危因素的患者，需注意預(yù)防血栓形成。本研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤合并VTE的患者常表現(xiàn)為PT,APTT,FIB及D-二聚體、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，血紅蛋白降低。其中，D-二聚體是凝血系統(tǒng)激活和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)，是惡性腫瘤合并靜脈血栓形成的預(yù)后指標(biāo)，高水平D-二聚體的患者，其預(yù)后明顯低于低水平或正常水平者(P=0.038)[16]。有研究報(bào)道[17]，30%～60%惡性腫瘤患者體內(nèi)會出現(xiàn)活化血小板計(jì)數(shù)升高，不僅導(dǎo)致血流減慢、造成血栓形成，也利于癌細(xì)胞的侵襲擴(kuò)散。同時，癌細(xì)胞能促進(jìn)體內(nèi)造血細(xì)胞產(chǎn)生多種免疫細(xì)胞，如白細(xì)胞、血紅蛋白等，繼而導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)。但在本研究中，2組患者的血小板計(jì)數(shù)差別并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至研究組的血紅蛋白較對照組低。原因可能如下：(1)研究組中進(jìn)行放化療的人數(shù)較對照組多，骨髓抑制對血小板及血紅蛋白結(jié)果有一定影響；(2)納入研究的患者中，Ⅳ期者較多，病情較重，機(jī)體處于一種造血抑制狀態(tài)，因而血小板及血紅蛋白下降。

表5 惡性腫瘤合并肺栓塞的多因素Logistic回歸分析

VTE：靜脈血栓栓塞癥.

在惡性腫瘤合并VTE的危險(xiǎn)因素分析中，單因素分析顯示，多種基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、冠心病)、長期臥床、VTE病史、合并感染、接受化療、生物治療、中心靜脈置管、激素治療、止血藥治療、G-CSF治療和輸血等均是VTE發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，與其他的研究相似[12,18-19]。多因素回歸分析顯示，合并冠心病、中心靜脈置管、感染、激素治療是惡性腫瘤合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。冠心病是動脈血栓性疾病，與VTE存在某些共同的發(fā)病機(jī)制，如內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激、血小板和白細(xì)胞活化等[20]；二者的存在具有相關(guān)性，如一些導(dǎo)致動脈血栓的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素也是引起靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[21]；一些遺傳因素也被證實(shí)同時與靜脈和動脈血栓有關(guān)，如Ⅴ因子突變、凝血素G20210A突變，但這2種情況下發(fā)生靜脈血栓的危險(xiǎn)是動脈血栓的10倍[22]；臨床上也有證據(jù)表明，癥狀性動脈血栓的患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。中心靜脈置管已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤患者的治療中，常見并發(fā)癥為導(dǎo)管相關(guān)性感染和血栓，導(dǎo)管相關(guān)血栓形成的發(fā)生率為9%[24]，其機(jī)制可能與血管內(nèi)皮損傷、血流緩慢、組織因子釋放、啟動外源性凝血通路、血液高凝狀態(tài)、導(dǎo)管材料和導(dǎo)管位置等相關(guān)。激素治療不僅會直接造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞脫落，啟動內(nèi)皮促凝機(jī)制，同時也可降低抗凝物質(zhì)如蛋白C和蛋白S的水平，增加纖溶酶原激活物抑制劑-1的水平，促進(jìn)血栓的形成[25]。惡性腫瘤患者合并感染時，可觸發(fā)機(jī)體免疫防御機(jī)制，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞血管壁，促進(jìn)血液高凝狀態(tài)的形成；同時，感染往往會引起白細(xì)胞水平增加，而白細(xì)胞本身可能參與靜脈血栓的形成過程，尤其是單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[26]。

VTE包括DVT和肺栓塞，是其在不同部位和不同階段發(fā)生的2種臨床表現(xiàn)形式，但二者存在較大差異，最主要的區(qū)別是預(yù)后不同。DVT常導(dǎo)致靜脈炎后綜合征，而肺栓塞往往致死或致慢性栓塞性肺動脈高壓；后者的危害較前者更嚴(yán)重，占腫瘤患者住院期間主要死亡原因的第2位[27]。由于惡性腫瘤合并肺栓塞具有高漏診率、高病死率和病殘率，一旦發(fā)生會導(dǎo)致患者生存期明顯縮短，治療難度增加，治療費(fèi)用增高，因此早期診斷及預(yù)防顯得尤為重要。本研究單獨(dú)對肺栓塞組與對照組進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，合并冠心病、感染、長期臥床、VTE病史、腫瘤壓迫、接受化療、中心靜脈置管、激素治療、止血藥治療是惡性腫瘤合并肺栓塞的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其中感染是惡性腫瘤合并肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床上對于合并上述因素的惡性腫瘤患者應(yīng)高度警惕其發(fā)生肺栓塞的可能，應(yīng)采取有效的預(yù)防和治療措施，提高診治水平，減少肺栓塞的發(fā)生，延長患者的生存時間。

腫瘤自身因素、患者因素和腫瘤治療相關(guān)因素通過多種機(jī)制破壞機(jī)體的凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)的平衡，使患者出現(xiàn)不同程度的高凝狀態(tài)或易栓狀態(tài)，促進(jìn)了VTE的形成，造成了病情復(fù)雜化，不但增加了治療難度，而且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。因此VTE的預(yù)防是一個極富挑戰(zhàn)性的問題。已證實(shí)低分子肝素可用于實(shí)體瘤VTE的防治。近年來，新型口服抗凝藥物(如達(dá)比加群、利伐沙班)也應(yīng)用于惡性腫瘤合并VTE的防治。但對于不同類型惡性腫瘤、合并不同并發(fā)癥時的具體防治選擇仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索與證實(shí)。

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(編輯：何佳鳳)

Clinical Analysis on the Characteristics and Risk Factors of Malignancies Complicated with Venous Thromboembolism

WU Qing， XIE Xianhe

Department of Chemotherapy, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou350005, China

Objective Exploring the clinical characteristics and risk factors of malignancies complicated with venous thromboembolism (VTE). Methods 177 patients with malignancies complicated with VTE (experimental group), and 100 patients with malignancies of non-VTE (control group) were collected from First Affiliated Hospital of Fujian Medical University from January 2013 to September 2016. Clinical characteristics and risk factors of the data were retrospectively analyzed. Result VTE was observed during the first three months after the malignancy diagnosis, and the most common malignancy was lung cancer. The most common location of deep venous thrombosis(DVT)was the left lower limb. Compared with control group, experimental group showed higher rates in malignancies with aged, concurrent disease, increased white blood cell count, lower hemoglobin, increased prothrombin time, increased activated partial thromboplastin time, increased plasma fibrinogen, and increased D-Dimer (P<0.05). Additionally, compared with control group, experimental group suggested that the incidence of diabetes, coronary heart disease, infection, long-term bed, history of VTE, oncothlipsis, hemostatic treatment, chemotherapy, biotherapy, central venous catheter, hormonotherapy, granulocyte colony stimulating factor and blood transfusion were higher (P<0.05). Binary Logistic regression analysis indicated that coronary heart disease, central venous catheter and hormonotherapy were independent risk factors of malignancies complicated with VTE (P<0.05) while the infection was independent risk factor of malignancies complicated with both VTE and pulmonary embolism (P<0.05). Conclusion The malignancies with coronary heart disease, central venous catheter, infection, hormonotherapy were at risk of VTE while the malignancies with infection were at risk of pulmonary embolism.

neoplasms; venous thromboembolism; pulmonary embolism; venous thrombosis; risk factors

2017-03-08

福建醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院化療科，福州 350005

吳 卿，女，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士

謝賢和. Email: 13976868269@163.com

R543； R619.2； R73

: A

: 1672-4194(2017)04-0228-06