注射用重組人尿激酶原臨床安全性和有效性評價

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注射用重組人尿激酶原臨床安全性和有效性評價

吳丹勇1，李景悅2

新藥上市后臨床再研究是對已上市藥品在廣泛使用條件下，對普通或者特殊人群中使用的利益與風險、安全性、有效性、藥物經濟學、改進給藥劑量以及是否有推廣價值等進行全面科學評價。通過全面系統評價，彌補藥品上市前臨床研究的局限性和用藥的不合理性，為臨床合理用藥提供科學數據和依據，使病人在治療中以最小的代價獲得最大的利益，這對提高我國臨床治療水平和醫療進步具有重要意義。本文以國家1類生物新藥—注射用重組人尿激酶原(普佑克)上市后IV期臨床研究為例，闡述藥品上市后臨床再評價的重要意義和價值。

尿激酶原；上市后臨床研究；Ⅳ期臨床；

1 藥品上市后研究及其在藥品營銷中的重要價值

藥品上市前雖已經過動物實驗和臨床試驗，但這些試驗不足以保證藥物的安全性，其原因之一是動物與人存在種屬差異，人體發生的不良反應有些在動物身上不能表現出來；其二是臨床試驗由于病例少，試驗過程短，對試驗對象的要求和用藥條件控制嚴格，及試驗目的單純等，對不良反應(adverse drug reaction，ADR)發生率低及在特殊人群中發生的不良反應不易發現。

新藥的動物實驗和臨床試驗雖十分重要，但過多的試驗未能了解藥物臨床安全性，而加強藥品上市后的安全性監測有利于及時發現各種不良反應，特別是嚴重和罕見的不良反應發生率。因此政府監管部門一直強化上市藥品的安全性監測以保障公眾用藥安全。

藥品上市后臨床研究包括不僅限于Ⅳ期臨床研究。藥物的Ⅳ期臨床試驗屬于新藥上市后的研究階段，其目的是考察在廣泛使用條件下，藥物的療效和不良反應，評價藥品在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系及是否改進給藥劑量等。病例組數一般大于2 000例。除Ⅳ期臨床研究，臨床廣泛開展的各種病例觀察和對照研究等，從其他角度評估藥物的臨床價值，為進一步的臨床推廣提供依據。

2 注射用重組人尿激酶原的Ⅳ期臨床研究

注射用重組人尿激酶原(prourokinase，簡稱pro-UK，商品名：普佑克)屬于治療用生物制品，第1類(原分類標準為國家一類新藥)，通過我國科技人員創新研制，pro-UK臨床上用于嚴重危害人類健康的心腦血管類疾病—急性心肌梗死的治療，2005年已完成Ⅲ期臨床試驗研究，顯示較高的臨床療效和安全性，2011年4月獲得新藥證書，2011年下半年獲得生產批文及新適應證臨床研究批件，2013年—2015年完成Ⅳ期臨床研究及再注冊工作。

普佑克的Ⅳ期項目成立學術及項目管理小組，對監察人員和研究中心進行培訓，由組長單位提供專家給予學術支持。市場部和醫學部負責項目管理協調、組織對數據進行監測和安全性監測，分析收集到的不良事件。上海天士力藥業有限公司提供技術支持和產品支持。

按照國際標準和規范要求，營銷集團市場部啟動，從2013年正式啟動注射用重組人尿激酶原多中心、大規模的Ⅳ期臨床研究課題項目，旨在闡明大量人群應用注射用重組人尿激酶原的安全性和有效性，并為優化臨床合理用藥方案提供依據，為下一步推廣宣傳以及擴大產品適應證提供數據和資料，也為產品未來的大規模銷售奠定基礎。

2015年完成Ⅳ期臨床研究數據統計和臨床總結報告，并獲得再注冊的審批。全國299家醫療中心，完成2 088例病人數據收集。FAS分析結果顯示，臨床開通(冠脈開通間接指標)率分析，總開通人數為1 779例(85.2%)，未開通人數為309例(14.8%)。PPS分析結果，臨床開通(冠脈開通間接指標)總開通人數為1 635例(88.5%)，未開通人數為213例(11.5%)。詳見表1。

不良事件分析顯示，在試驗中出現不良反應97例105次，占2 088例受試者的比例為4.65%，溶栓導致的顱內出血發生率為0.29%，顯示出良好的安全性，未見增加出血風險傾向。本試驗采用多中心、開放、干預性臨床試驗方法，覆蓋27個省、自治區和直轄市地區，299家中心，包括三級、二級醫院，涉及急診、心內科，入選病人的年齡、性別、既往疾病等均具有代表性、均衡性。本試驗數據的詳細和完整性是真實可靠的，其試驗結果可作為臨床推廣的依據。

表1 間接指征顯示冠脈再通例數 例

3 優化用藥方案，為臨床合理用藥提供依據

普佑克在Ⅳ期臨床研究過程中，獲得大量的臨床用藥觀察數據，積累用藥信息和經驗，并在更深層次了解臨床醫生需求，為后期藥品準確傳遞藥品信息，指導醫生臨床用藥，提高藥品臨床使用的安全性和有效性，有利于藥品的應用與推廣。

綜上所述，藥品上市后再研究，既是國家和主管部門的要求，也是確保藥品臨床合理用藥的關鍵手段。合理用藥涉及廣大病人的切身利益，社會發展、科學技術與管理水平決定合理用藥的水平。在臨床推行"國家基本藥物"基礎上，通過藥品臨床再評價對藥品進行全面、系統評價，為藥物療法提供咨詢，指導和規范臨床合理用藥，在疾病治療過程中以最小代價獲得最大利益。

(本文編輯薛妮)

1.天士力控股集團(天津 300410)，E-mail：wudy@tasly.com；2.天津天士力醫藥商業有限公司

信息：吳丹勇，李景悅.注射用重組人尿激酶原臨床安全性和有效性評價[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2221-2222.

R914 R284.1

：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.045

：1672-1349(2017)17-2221-02

2017-06-18)