一種依澤替米貝的合成方法

韓勇

海南海靈化學制藥有限公司

一種依澤替米貝的合成方法

韓勇

海南海靈化學制藥有限公司

化合物E-2與特戊酰氯反應后再與S-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮反應生成化合物E-3，E-3與甲基噁唑硼烷還原劑還原得到E-4，E-4在鈦化合物催化下與化合物E-1反應得到E-5，然后環合脫保護得到目標化合物依澤替米貝。該合成路線段，反應條件溫和，工藝操作簡單，成本較低，產品收率和純度較高，適合工業化生產。

選擇性膽固醇吸收抑制劑；依澤替米貝；合成；工藝

依澤替米貝（1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-丙內酰胺）又稱依折麥布、依替米貝，是由先靈葆雅公司和默克公司共同研制開發的首個選擇性膽固醇吸收抑制劑，本品是第一個獲得美國FDA批準上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物。商品名“益適純”，“EZETROL”。

其合成路線如下：

1、實驗部分

1.1、E-1的合成

在250mL三頸瓶中加入14.4g(118mmol)對羥基苯甲醛，50mL異丙醇，加熱至50℃，攪拌15min，原料未溶解完全，于此溫下緩慢滴加11.4mL（120mmol）對氟苯胺，約20min滴完。滴完繼續保溫反應2h。冷至室溫再攪拌30min，過濾，用15mL異丙醇洗滌慮餅，真空干燥，得淺黃色固體20.3g，Y＝80%，M.P：180－181℃，文獻值180－182℃。

1.2、E-2的合成

在1L三頸瓶中加入205.9(1.54mol)gAlCl3，500mL二氯甲烷，攪拌下于0℃加入80g(0.7mol)戊二酸酐的125mL二氯甲烷溶液，體系攪拌30min，緩慢滴加67.4g(0.7mol)氟苯，0℃下攪拌反應5h(TLC顯示反應完全)。然后將反應液倒入2000mL冰水中，過濾，水洗濾餅，真空50℃干燥，得110g產物，收率Y＝75%。

1.3、E-3的合成

將10.5g（0.05mol）E-2、50mL二氯甲烷加入250mL反應瓶中，加入13mL(0.093mol)三乙胺，于室溫攪拌下緩慢滴加6mL (0.0487mol)特戊酰氯，約20min滴完，繼續室溫攪拌反應2h至TLC顯示反應基本結束，加入5.55g(0.034mol)惡唑烷酮、0.9(0.0073mol) gDMAP，加熱回流反應8h，TLC顯示反應完全，體系冷至室溫，攪拌下倒入至40ml2N硫酸中，再攪拌30min，靜置分層，有機層用40ml5%碳酸氫鈉洗滌，濃縮，得一油狀物，加入60ml異丙醇結晶得類白色產物，干燥得10.4g。

1.4、E-4的合成

在100ml反應瓶中加入5ml二氯甲烷，2M的硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液7.5ml，冷至－5～0℃，加入0.75ml 1M的甲基噁唑硼烷的甲苯溶液，攪拌15min，保持內溫－5～0℃緩慢滴加5gE-3的20ml二氯甲烷溶液，約3h左右滴完。滴完繼續保溫攪拌反應2h，TLC顯示反應完全。緩慢滴加2ml甲醇，產生大量氣泡，10ml5%雙氧水，1ml4N硫酸，攪拌15min。靜置分層，有機層分別用10ml 2N硫酸、25ml 5%Na2SO3、25ml 10%鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得5.1g淡黃色稠狀油狀物。收率Y＝100%，直接用于下步環合反應。

1.5、E-5的合成

N2保護下將上步所得E-4二氯甲烷溶液、5gE-1加入反應瓶中，補加二氯甲烷至75mL，冷至－10℃，緩慢滴加13ml N,N-二甲基乙胺，保持體系溫度＜－5℃，得一懸濁液，E-1未溶解完全。接著控溫緩慢＜－5℃滴加7ml三甲基氯硅烷，體系逐漸溶清，得一淡黃色溶液。繼續保溫攪拌反應2h，TLC顯示硅烷化反應基本完成，降低體系溫度至－25～－30℃，緩慢滴加1.8ml四氯化鈦的10ml二氯甲烷溶液，滴畢繼續攪拌反應4h，體系顏色逐漸加深，最后得一深紅色溶液。反應完畢緩慢滴加4ml冰醋酸，攪拌下將反應液倒入70ml的7%酒石酸水液中，繼續攪拌2h，體系溫度緩慢升至室溫。再加入25ml 10%亞硫酸氫鈉水溶液，再繼續攪拌2h，有刺激性氣體產生，固體逐漸溶解，得一黃褐色體系。靜置，分層，，有機相水洗，干燥，濃縮，加入4.3mlBSA回流1h，得一紅褐色溶液，蒸出溶劑，加入10ml乙酸乙酯和20ml石油醚結晶，干燥，得類白色固體6.5g，收率Y=65%。

1.6、E-6（依澤替米貝）的合成

將6gE-5與60ml乙腈混合，得懸濁液，攪拌下加入3.8ml BSA、0.01g四丁基氟化銨，體系迅速溶清，室溫攪拌反應2h，TLC顯示反應完全，加入0.35ml冰醋酸，攪拌5min后濃縮蒸干溶劑，得一褐色粘稠狀液體，加入25ml異丙醇和2.5ml 2N硫酸的混合液，室溫攪拌反應1h，硅烷基水解，TLC顯示反應完全后緩慢滴加45ml水，體系逐漸析出類白色固體。滴加完畢攪拌15min后過濾，水洗，干燥，得3.3g產物，Y=91.5%。

2、結果與討論

E-1亞胺吸潮易水解，保存注意干燥；

E-2與特戊酰氯反應進行緩慢，應盡量使E-2反應完全；

E-4蒸餾時溫度不宜過高，防止消旋；

E-5合成時加入醋酸放熱嚴重，注意控制滴加速度；

總之，本工藝具有經濟、高效、環保、反應操作簡單的特點，適合工業生產。

[1]專利WO00/34240.

[2]John W Clader，The Discovery of Ezetimibe：A View from Out?side the Receptor[J].Med Chem，2004,47（1）.

[3]黃偉，岑均達.Ezetimibe的合成[J].中國醫藥工業雜志，2006, 37（6）.