TURBT術后聯合藥物灌注治療膀胱癌的前瞻性臨床研究

甘雨平，關智臻

(1.廣州市番禺區南村醫院泌尿外科，廣州 511442；2.廣州市番禺區中心醫院泌尿外科，廣州 511400)

TURBT術后聯合藥物灌注治療膀胱癌的前瞻性臨床研究

甘雨平1，關智臻2

(1.廣州市番禺區南村醫院泌尿外科，廣州 511442；2.廣州市番禺區中心醫院泌尿外科，廣州 511400)

目的 探討經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)術后聯合藥物灌注治療膀胱癌的臨床效果及安全性。方法選取確診治療的膀胱癌TURBT術后患者80例，按隨機數字表法分為聯合組和對照組，每組40例。對照組患者給予吡柔比星(THP)+卡介苗(BCG)膀胱灌注治療，聯合組患者在對照組治療基礎上加用細胞因子白介素-2(IL-2)膀胱灌注治療，總療程2年。術后始隨訪2年，觀察2組患者治療期間不良反應、治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平和0.5、1、2年的復發情況。結果 聯合組患者治療后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平明顯高于對照組(均P<0.05)；聯合組和對照組患者治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組患者0.5、1、2年的累積復發率明顯低于對照組，聯合組復發時間明顯長于對照組(均P<0.05)。結論 TURBT術后聯合THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療可有效改善膀胱癌患者機體免疫效應狀態，有利于提高腫瘤復發的防治效果，且具有良好的安全性。

經尿道膀胱腫瘤切除術；藥物灌注；膀胱癌；免疫效應狀態；復發

膀胱癌是泌尿系統最常見的一種泌尿系腫瘤，其發病率隨年齡增長而增加，高發年齡50～70歲，可導致尿頻、尿急、尿痛和排尿困難等癥狀，嚴重影響患者的身體健康[1]。目前，經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)是膀胱癌常用的治療方法之一，通過切除腫瘤可有效緩解患者的臨床癥狀，且術后通過藥物灌注治療可有效預防復發。有研究[2-3]表明，吡柔比星(THP)、卡介苗(BCG)、細胞因子白介素-2(IL-2)是臨床常用的灌注藥物，前者為具有細胞毒性的化療藥物，后二者為免疫制劑，單一用藥療效較為一般，聯合用藥可有效提高膀胱癌的療效，但臨床上多為二藥聯用。本研究通過給予患者THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療，探討其對患者機體免疫效應、復發的影響及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年9月至2014年9月廣州市番禺區南村醫院和廣州市番禺區中心醫院確診治療的膀胱癌TURBT術后患者80例，按隨機數字表法分為聯合組和對照組，每組40例。聯合組：男24例，女16例，年齡42～76歲，平均年齡(57.52±11.42)歲，腫瘤數量為單發31例、多發9例，臨床分期為Ta期14例、T1期26例，臨床分級為G1級18例、G2級22例；對照組：男26例，女14例，年齡43～74歲，平均年齡(56.87±11.26)歲，腫瘤數量為單發33例、多發7例，臨床分期為Ta期12例、T1期28例，臨床分級為G1級16例、G2級24例。本研究已經本院倫理委員會審批且通過，2組患者性別、年齡、腫瘤數量、臨床分期、分級比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：1)經臨床癥狀、病史、血尿常規、實驗室、CT或超聲、病理學等檢查證實為膀胱癌[4]；2)預計生存期>0.5年、國際抗癌聯盟病理分期為Ta—1期、臨床分級為G1—2級、體力狀況評分為0—2級；3)患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：1)伴有心、肝、腎等重要器官嚴重性疾病者；2)年齡>80歲、有難以控制的泌尿道感染者；3)拒絕或中途退出本次研究者。

1.3 治療方法

聯合組：術后1周灌注前1 h囑患者少飲水、排空膀胱、無菌操作下置導尿管入膀胱，將20 mg的THP(深圳萬樂藥業有限公司，批號：H10930105，規格：10 mg·支-1)+40 mL生理鹽水稀釋后經導尿管注入膀胱，每15 min更換體位1次(平臥、俯臥、左右側臥)，保留2 h以上后排尿，第2周使用60 mg的BCG(湖南九芝堂斯奇生物制品廠，批號：S20020019，規格：1 mL·支-1)+10萬U的IL-2(北京四環生物制藥有限公司，批號：S1097007，規格：20萬U·支-1)+60 mL生理鹽水以相同的方法進行灌注，以后每1周交替灌注1次，各持續6次，完畢后改為每2周交替灌注1次，各持續6次，此后改為每兩月交替灌注1次至總療程達2年。

對照組：給予患者吡柔比星(THP)+卡介苗(BCG)膀胱灌注治療，但不使用IL-2，用法用量均同聯合組。

1.4 觀察指標和檢測方法

所有患者術后始通過電話、復診等方式隨訪2年。觀察患者治療期間不良反應，治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平和0.5、1、2年的復發情況，不良反應主要包括尿頻、尿痛、血尿、發熱等[5]。

檢測方法：于治療前后抽取早晨上臂靜脈血，常規分離血清(3000 r·min-1，持續12 min)后取上清液采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)水平，試劑盒均購自上海康朗生物科技有限公司，

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件處理數據，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平比較

治療前2組血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后2組血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平均較治療前增高，且聯合組治療后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平明顯高于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1 2組治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平比較

*P<0.05與治療前比較。

2.2 2組治療期間不良反應比較

2組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.228，P>0.05)，且所有患者反應均為輕度并經對癥處理后緩解，見表2。

表2 2組治療期間不良反應比較 例

2.3 2組術后隨訪0.5、1、2年復發情況比較

聯合組患者0.5、1、2年的累積復發率明顯低于對照組，聯合組復發時間明顯長于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 2組術后0.5、1、2年的復發情況比較

3 討論

膀胱癌病因較為復雜，與吸煙和職業接觸芳香胺類化學物質有關，常用的治療方法為TURBT術治療，通過切除腫瘤可有效控制患者的病情，但由于其多為中心性或多灶性生長，手術切除易殘留或脫落腫瘤細胞并形成種植導致復發，故術后需進行藥物灌注治療以預防復發[6-8]。有研究[9-10]顯示，THP是一種新型半合成的蒽環類抗癌藥，具有廣譜的抗腫瘤作用和較強的抗癌活性，可通過干擾腫瘤細胞DNA合成而抑制腫瘤細胞生長和誘導細胞凋亡。有研究[11-12]表明，BCG是臨床上常用的一種活菌制劑，由減毒牛型結核桿菌懸液制成，具有產生抗體、增強免疫力、誘導IFN-γ產生的作用，已被廣泛用于多種腫瘤灌注治療中，且具有良好的療效。也有研究[13-15]表明，細胞因子IL-2是一種多肽類免疫增強劑，其主要成份為重組人IL-2，具有調節細胞生長、促進免疫系統細胞分化的作用，從而增強機體對腫瘤細胞的殺傷作用。

本研究結果顯示，聯合組患者治療后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平明顯高于對照組，復發時間明顯長于對照組，聯合組0.5、1、2年的累積復發率明顯低于對照組，表明TURBT術后THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療可有效改善患者機體免疫效應狀態，有利于提高腫瘤復發的防治效果。這可能是由于在THP+BCG膀胱灌注治療中，THP可在進入癌細胞后迅速嵌入DNA核酸堿基對間而干擾其轉錄和阻止mRNA合成，并在細胞分裂的G2期阻斷細胞周期而抑制腫瘤生長，進而可有效抑制和凋亡TURBT術后殘留或脫落的腫瘤細胞，同時BCG可將其抗原信息傳遞給免疫活性細胞，使T細胞分化增殖，并產生較廣泛的非特異性免疫作用，進而提高機體免疫功能而促進T細胞產生多種可殺傷癌細胞淋巴因子，如IL-2、TNF-α和IFN-γ等，從而殺滅癌細胞；而聯合組加用重組IL-2膀胱灌注效果優于對照組，可能是由于重組IL-2生物活性作用與天然的人體IL-2相似，可激發免疫效應器細胞而有效地解除腫瘤局部免疫抑制狀態，進而刺激細胞毒淋巴細胞活化及活化T細胞的分化，有利于協同BCG增強腫瘤環境中腫瘤抗原對機體免疫反應的激活作用，進一步刺激機體產生各種繼發的細胞因子，如TNF-α和IFN-γ等，繼而可進一步激活免疫效應細胞(如NK細胞和CTL細胞等)的增殖和殺傷腫瘤細胞的活性，有利于進一步直接殺滅腫瘤細胞，并輔助增強THP對腫瘤細胞的抑制和凋亡作用，更有效、更完全地清除患者術后腫瘤細胞的殘留，從而達到進一步減少患者復發風險的作用。

此外，本研究還發現聯合組和對照組患者治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義，表明TURBT術后聯合THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療具有良好的安全性，這可能是由于重組人IL-2其生物活性作用與天然的人體IL-2相似，多數不良反應是暫時和可逆性的，停用后可被快速消除，故在遵從藥物用法用量的條件下無增加患者不良反應發生的風險。

綜上所述，TURBT術后聯合THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療可有效改善膀胱癌患者機體免疫效應狀態，有利于提高腫瘤復發的防治效果，且具有良好的安全性。

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(責任編輯：鐘榮梅)

Combined Drug Perfusion after TURBT for Bladder Cancer:A Prospective Clinical Study

GAN Yu-ping1,GUAN Zhi-zhen2

(1.DepartmentofUrology,GuangzhouPanyuDistrictNancunHospital,Guangzhou511442,China; 2.DepartmentofUrology,GuangzhouPanyuCentralHospital,Guangzhou511400,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of combined drug perfusion in bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor(TURBT).Methods Eighty patients who underwent TURBT for bladder cancer were randomly divided into two groups,with 40 patients in each group.The control group was given bladder irrigation with pirarubicin(THP) and bacille Calmette-Guerin(BCG).The combined group was given bladder irrigation with THP,BCG and interleukin-2(IL-2).All patients were treated for 2 years and followed for 2 years.The adverse reactions,levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α) and tumor necrosis factor-γ(IFN-γ),and 0.5-,1- and 2-year recurrence rates were observed in both groups.Results Compared with control group,the serum levels of IL-2,TNF-α and IFN-γ were increased,the 0.5-,1- and 2-year recurrence rates were decreased and the recurrence time was prolonged in combined group(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).Conclusion Bladder irrigation with THP,BCG and IL-2 after TURBT can effectively and safely improve immunological state and prevent tumor recurrence in patients with bladder cancer.

transurethral resection of bladder tumor; drug perfusion; bladder cancer; immunological state; recurrence

2017-01-14

廣東省科學技術廳醫療與衛生項目(粵科規劃字【2012】201號)

甘雨平(1981—)，男，學士，主治醫師，主要從事泌尿系結石、腫瘤微創手術治療的研究。

R737.14

A

1009-8194(2017)05-0031-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.05.013