甲狀腺及甲狀旁腺手術中使用亞甲藍的安全性評估

董敏 李青 李英

甲狀腺及甲狀旁腺手術中使用亞甲藍的安全性評估

董敏 李青 李英

目的 系統探討甲狀腺及甲狀旁腺手術中使用亞甲藍的安全性及其術中、術后相關護理。方法 檢索中英文數據庫，收集相關的研究，根據Coehrane reviewers手冊5.0篩選文獻、提取資料、評價文獻質量，使用stata11.0軟件進行Meta分析。結果 納入7篇非隨機對照研究，總樣本量984例，合并結果顯示甲狀腺及甲狀旁腺手術術中使用亞甲藍示蹤定位可減少手術時間，及降低術后低鈣血癥的發生率。而合并后亞甲藍組神經損傷、甲狀旁腺功能下降及皮膚黏膜過敏反應三個指標未明顯增高（P均＞0.05）。結論 甲狀腺及甲狀旁腺手術中應用亞甲藍可以起到明顯的示蹤定位功能，降低術中探查難度，減少創傷，且術后可以通過嚴密觀察與精心護理，進一步提高患者的舒適度。

甲狀腺 甲狀旁腺 亞甲藍 安全性 護理

近年來，甲狀腺腫瘤患者的發病率以5.3%的速度在持續快速增長［1］，但其惡性程度相對較低，預后較好［2］。甲狀旁腺疾病在我國一直被認為是少見疾病，隨著國內經濟水平及診斷水平的不斷提高，越來越多的患者得以確診，且因其并發癥較多，近年得到廣泛的關注［3］。但不論是甲狀腺腫瘤或甲狀旁腺腫瘤切除術，臨床上對與甲狀旁腺的保護或甲狀旁腺的定位均存在難度［3］。臨床上亞甲藍1971年即被作為示蹤劑運用于頸部手術中，并得到廣泛應用［4］。但近幾年，其安全性受到臨床醫師的質疑，并有多項研究報道了其神經毒性等相關并發癥［5-7］。鑒于此，本文納入了多項研究行Meta分析，進一步探討甲狀腺及甲狀旁腺手術中使用亞甲藍的安全性，并且通過總結本團隊在臨床護理中的一些實踐經驗，進一步闡述術中﹑術后護理中的一些重要操作。

1 臨床資料

1.1 檢索方法 檢索截止至2016年2月發表的所有分析亞甲藍在甲狀腺或甲狀旁腺手術中使用情況的相關文獻。數據庫Embase﹑Pubmed﹑Cohorane library﹑medline﹑萬方均被檢索，另外，查閱相關的專題論文集﹑綜述﹑檢出論文的參考文獻﹑專著﹑近期出版的英文期刊資料等作為補充。根據不同的數據庫使用不同的檢索詞，檢索詞有methylene blue﹑parathyroid﹑thyroidectomy﹑parathyroidectomy﹑亞甲藍﹑甲狀旁腺﹑甲狀腺。

1.2 文獻納入標準 文獻納入標準：分析亞甲藍在甲狀腺或甲狀旁腺手術中使用情況的已發表的全文。排除標準：文獻無法從原文或作者中提取可用數據或者無全文。由兩個獨立評價員獨立篩選檢索到的文獻，決定是否納入。如意見不統一，由雙方討論決定。

1.3 納入文獻質量評估 兩名評價員根據Cochrane評價員手冊對納入文獻采用Newcastle-Ottawa量表進行質量評價，在此量表中除了“可比性”最高可獲得兩顆星外，符合其他7項指標均可獲得一顆星，評價結果中所得到星越多表示文獻質量越高。

1.4 統計學方法 采用Stata 11.0統計軟件。二分類變量采用相對危險度（OR）。連續變量中，若度量單位相同則采用加權均數差（WMD），不同則采用標準化均數差（SMD），均計算95%CI。統計學異質性采用I-square及Q檢驗評估，若P＜0.05，則表明異質性較大，采用隨機模型分析，否則使用固定模型。發表偏倚由漏斗圖及Egger's檢驗評估。

2 結果

2.1 納入文獻 共檢索到相關文獻35篇。閱讀題目和摘要，初篩出107篇有關亞甲藍在甲狀腺或甲狀旁腺手術中使用情況的文獻，逐步排除101篇文獻，最終7篇非隨機對照文獻［8-14］進入Meta分析，研究對象共984人。檢索流程圖見圖1。研究［9］分為術中快速甲狀旁腺素測定及微創放射導向兩組，且均對亞甲藍使用后術中及術后情況進行了分析。另只有2項研究［13-14］對患者進行了術后隨訪（時間＞6個月），其余均無隨訪資料。納入文獻質量評價及一般資料見表1。

表1 納入文獻一般資料

2.2 Meta分析結果 （1）亞甲藍的使用與手術時間的關系：3項研究［8-9，13］對手術操作時間進行統計并分析，3項研究均報道使用亞甲藍后術中探查難度減低，手術時間減少，因各項研究之間異質性較大（I2=98.1%，P＜0.05），遂使用隨機模型進行合并分析，結果顯示亞甲藍可明顯減低手術時間［WMD（95% CI），P= -12.24（-19.87，-4.61），P＜0.05］，Egger's檢驗未發現明顯發表偏倚（bias P= 0.65）。（2）亞甲藍的使用與神經損傷的關系：3項研究［8-9，13］分析了神經損傷，且均未發現術中使用亞甲藍能降低神經損傷的發生，因各項研究之間異質性較大（I2=77.1%，P＜0.05），遂使用隨機模型進行合并分析，結果同3項結果一致，差異無統計學意義（P＞0.05）。Egger's檢驗未發現明顯發表偏倚（bias P= 0.55）。（3）亞甲藍的使用與低鈣血癥的關系：5項研究［8-11，14］分析了低鈣血癥，均未發現術中使用亞甲藍能降低神經損傷的發生，各項研究未見明顯異質性（I2=46.7%，P=0.095），遂使用固定模型進行合并分析，結果發現術中使用亞甲藍可以降低低鈣血癥的發生，且差異具有統計學意義［OR（95% CI），P=-0.44（0.29，0.65），P＜0.05］。Egger's檢驗未發現明顯發表偏倚（bias P=0.89）。（4）亞甲藍的使用與甲狀旁腺功能低下的關系：4項研究［9，11，13-14］分析了甲狀腺功能低下，其中研究［14］發現術中使用亞甲藍定位后，術后出現甲狀旁腺功能低下發生率明顯下降（P＜0.05），其余3項研究均未發現亞甲藍組甲狀旁腺功能低下發生率下降。各項研究未見明顯異質性（I2=0%，P=0.845），使用固定模型合并后未發現，亞甲藍組甲狀旁腺功能低下發生率明顯下降（P＞0.05）。Egger's檢驗未發現明顯發表偏倚（bias P=0.36）。（5）亞甲藍的使用與皮膚黏膜過敏反應的關系［12，14］：兩項研究中均報道了有2例出現皮膚黏膜過敏反應，合并后分析差異無統計學意義（P=0.23）。

3 討論

在甲狀腺及甲狀旁腺圍手術期使用亞甲藍示蹤定位已有幾十年歷史。但近幾年，其安全性受到臨床醫師的質疑，并有多項研究報道了其神經毒性等相關并發癥［5-7］。本Meta分析中納入的7篇研究中均未發現亞甲藍組出現神經中毒癥狀。各項觀察指標合并分析后發現，使用亞甲藍后可明顯降低術后探查難度及術中創傷，減少手術時間，這一結果分別與3項研究［8-9，13］的結論一致。除了1項研究［9］報道了亞甲藍組有神經損傷外，其他的研究均未發現有神經損傷癥狀，合并分析后未發現術中使用亞甲藍可以降低神經損傷，但總體有一定保護作用（OR=045）。5項研究［8-11，14］中報道有患者術后不同程度的低鈣血癥并伴有相應的癥狀，予以對癥處理后2～3d復查電解質血鈣恢復正常。合并分析后，發現術中使用亞甲藍可降低術后低鈣血癥的發生率，這可能與術中使用亞甲藍后手術時間及手術范圍減少，術中﹑術后補液量減少，血鈣被稀釋的幾率降低有關［15］，此外本文對甲狀旁腺功能進行合并分析后雖未發現亞甲藍組明顯降低甲狀旁腺低下的發生率，但總體上對甲狀旁腺具有一定保護作用（OR=0.94），這些均可以降低低鈣血癥的發生率。2項研究［12，14］均報道了皮膚黏膜反應，其中研究［12］中有1例出現了嚴重的皮膚黏膜刺痛，降低亞甲藍輸液速度后，癥狀緩解。合并分析后未發現亞甲藍明顯增加皮膚黏膜反應。

此外，亞甲藍的使用劑量上一直未有定論。英國國家毒物信息服務則推薦應用劑量為＜4 mg/kg［16］。本文中納入的7項文獻中最大劑量為7.5mg/kg，最小劑量為3～4 mg/ kg，均未報道嚴重的過敏反應。亞甲藍具體的使用劑量仍需要大量多中心實驗去進一步探討。

最后，術后護理也是至關重要的一個環節，亞甲藍主要是通過腎臟代謝，用藥后尿液呈藍色，有部分患者可能會出現尿道口刺痛。亞甲藍一般于6d內由尿液排出，少量亞甲藍通過膽汁，由糞便排出。術后應耐心與患者及家屬交待術中使用亞甲藍的作用，術后尿液藍染及可能有輕度的皮膚藍染，護理人員應加強觀察患者皮膚的顏色，藍染是否擴大，溫度﹑濕度是否與對側一致，并囑患者多飲水，促進亞甲藍代謝。研究［14］中對術后患者行心理焦慮狀態評估，發現大部分患者對術中使用亞甲藍效果期待值較高及對術后尿液藍染有心理壓力，故術后應多用通俗的語言向患者解釋﹑交流，并鼓勵患者，減輕其緊張感及焦慮感。若患者出現了神經損傷，可出現聲嘶，失音或呼吸困難，可應用促神經恢復藥物﹑針灸﹑理療等，一般6個月可好轉，喉上神經損傷內支損傷可出現飲水嗆咳。應協助患者坐位時進食，或進半固體飲食。一般理療后可恢復。甲狀旁腺功能降低時，輕者可出現手足麻木，重者可手足搐搦，嚴重者表現氣管痙攣甚至引起窒息死亡，護理人員應多查看術后患者，如發現搐搦，應靜脈推注10%的葡萄糖酸鈣，癥狀會緩解，緩解后應繼續給予口服鈣劑。

亞甲藍作為示蹤劑應用臨床已數十年，具有理想的示蹤定位效果。本文通過納入7篇文獻薈萃分析后進一步證實了亞甲藍在甲狀腺及甲狀旁腺手術中的使用是有效及安全的，且護理上可以通過觀察患者的尿液﹑皮膚及精神癥狀，及時幫助患者解決疑問，從而提高患者的顧慮和舒適度。

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Objective To investigate the safety of methylene blue in thyroidectomy and parathyroid gland surgery and nursing care during and after surgery. Methods Chinese and English databases were retrieved，relevant research were collected according to Coehrane reviewers 5.0，reviewers screened the literature，extracted data，evaluate the quality of the literature and stata11.0 was used to analysis the data. Results This study including 7 non-randomized study，with a total sample size of 984 cases.The pooled result indicated that used methylene blue tracer could reduce the operation time，WMD（95% CI），P=-12.24（-19.87，-4.61），P＜0.05，and reduce the incidence of postoperative hypocalcemia，OR（95% CI），P=0.44（0.29，0.65），P＜0.05. There were no significant increases neurological damage，parathyroid gland function and skin mucous membrane hypersensitivity in the combined methylene blue group，all P＞0.05. Conclusion Methylene blue is effi cacious in locating diseased parathyroid glands，and reduce the diffi culty of intraoperative exploration and trauma. Subtle nursing can improve the degree of comfort of patient.

Thyroid Parathyroid Methylene blue Safety Nursing care

311400 杭州市富陽區婦幼保健院外科綜合病房（董敏 李英）

311404 杭州市富陽區第二人民醫院外科（李青）