LADA老年患者治療中胰島素強(qiáng)化方法對(duì)胰島β細(xì)胞功能和臨床療效的影響

陳宇 馬麗珍 沈俊婭 詹宇紅

LADA老年患者治療中胰島素強(qiáng)化方法對(duì)胰島β細(xì)胞功能和臨床療效的影響

陳宇 馬麗珍 沈俊婭 詹宇紅

目的 對(duì)比老年2型糖尿病（DM）患者及老年成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化方法治療的胰島β細(xì)胞功能和治療效果。方法 選取2011年2月至2015年6月就診的共44例2型DM患者作為DM組。選取同期的46例LADA患者作為L(zhǎng)ADA組。采用胰島素強(qiáng)化治療，對(duì)比兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能，治療前后空腹及餐后1h和2h的C肽、胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血糖水平。結(jié)果 DM組患者治療前后HOMA-IS顯著高于LADA組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后HOMA-IS水平明顯高于各組治療前，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。DM組患者治療前后的空腹、餐后1h和餐后2hC肽和胰島素水平均明顯高于LADA組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后空腹、餐后1h和餐后2hC肽和胰島素水平均明顯高于治療前，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后HbA1c、空腹血糖和2h血糖水平對(duì)比均無(wú)明顯差異（P＞0.05），兩組患者治療后HbA1c、空腹血糖和2h血糖水平均明顯低于治療前，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 應(yīng)用胰島素強(qiáng)化方法治療老年LADA患者在臨床療效方面明顯優(yōu)于2型DM患者。

成人隱匿性自身免疫性糖尿病 胰島素強(qiáng)化方法 胰島素β細(xì)胞功能

作為自身免疫性疾病的一種，成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）好發(fā)于老年患者，屬于1型糖尿病（DM）的一種亞型［1］。其發(fā)病機(jī)制是免疫效應(yīng)性細(xì)胞由于免疫抑制細(xì)胞功能不足而活化過(guò)度。LADA與2型糖尿病患者有不同的發(fā)病機(jī)制，但臨床早期表現(xiàn)相似。老年LADA患者治療的重要環(huán)節(jié)是恢復(fù)胰島β細(xì)胞和控制血糖。作為新型的DM治療方法，胰島素強(qiáng)化方法在控制血糖水平和改善胰島素水平中效果顯著［2］。本研究對(duì)老年2型DM患者及老年LADA患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化方法治療，對(duì)比兩組患者的血糖水平和治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年2月至2015年6月于本院就診的共44例2型DM患者作為DM組。選取同期的46例LADA患者作為L(zhǎng)ADA組。DM組中男20例，女24例；平均年齡（63.98±3.18）歲，平均病程（4.46±0.27）年。LADA組中男22例，女24例；平均年齡（64.49±3.78）歲，平均病程（4.09±0.56）年。兩組患者年齡﹑性別比﹑病程等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）2型DM納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。②發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥發(fā)生。③GAD-Ab（血漿谷氨酸脫羧酶抗體）陰性。（2）LADA納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。②體重指數(shù)≤23kg/m2。③發(fā)病6個(gè)月內(nèi)無(wú)酮癥發(fā)生。④GAD-Ab（血漿谷氨酸脫羧酶抗體）陽(yáng)性≥3個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并嚴(yán)重腎﹑肺﹑肝﹑心疾病。（2）長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素。

1.4 治療方法 采用門冬氨酸胰島素進(jìn)行胰島素治療，體重（kg）×0.5，基礎(chǔ)數(shù)量為所有患者胰島素全天使用總量的50%，再根據(jù)體重﹑近期血糖控制情況﹑年齡﹑糖尿病分型等病情因素，在基礎(chǔ)數(shù)量上增加10%。每小時(shí)輸注的基礎(chǔ)率為基礎(chǔ)量÷24，患者每日三餐前的負(fù)荷量為剩余部分。在三餐前按照4：3：3或1：1：1比例進(jìn)行分配，根據(jù)餐后2h血糖數(shù)值適當(dāng)調(diào)整。不能按照平均分配基礎(chǔ)率的方式進(jìn)行正常基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素的分泌，應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)率進(jìn)行有效分段，6段基礎(chǔ)率適用于大部分患者。基礎(chǔ)率最高點(diǎn)為黎明時(shí)，最低時(shí)為凌晨時(shí)段。將血糖控制目標(biāo)進(jìn)行準(zhǔn)確定位，根據(jù)血糖情況調(diào)整餐前負(fù)荷量﹑胰島素泵基礎(chǔ)率，對(duì)基礎(chǔ)率進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并調(diào)整。胰島素使用10d。

1.5 觀察指標(biāo) （1）胰島β細(xì)胞功能：用HOMA公式在治療前后計(jì)算HOMA-IS，HOMA-IS（胰島素釋放指數(shù)）=胰島素×20/（FPG-3.5），其中胰島素用μU/ml表示，F(xiàn)PG用mmol/L。（2）臨床療效：①C肽：測(cè)定治療前后空腹C肽，同時(shí)口服75g葡萄糖測(cè)定餐后1h﹑2hC肽水平。②胰島素：采用放射免疫分析法測(cè)定治療前后空腹胰島素，同時(shí)口服75g葡萄糖測(cè)定餐后1h﹑2h血清胰島素。③糖化血紅蛋白（HbA1c）：采用M9W-DC-HLC-723G7全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀應(yīng)用離子交換高壓液相色譜法測(cè)定治療前后空腹HbA1c水平。④血糖：采用OLYMPUS AU640生化儀應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測(cè)定治療前后空腹血糖（FPG）水平，同時(shí)口服75g葡萄糖測(cè)定餐后2h血糖水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件包。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者胰島β細(xì)胞功能比較 DM組患者治療前后HOMA-IS顯著高于LADA組患者，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），兩組患者治療后HOMA-IS水平明顯高于各自治療前，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者胰島素β細(xì)胞功能HOMA-IS比較

表1 兩組患者胰島素β細(xì)胞功能HOMA-IS比較

胰島素β細(xì)胞功能DM組（n=44）LADA組（n=46）t值P值治療前3.69±0.612.55±0.563.569＜0.05治療后4.29±1.173.53±0.944.028＜0.05

2.2 兩組患者治療前后C肽﹑胰島素水平比較 DM組患者治療前后的空腹﹑餐后1h和餐后2hC肽和胰島素水平均明顯高于LADA組患者，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），兩組患者治療后空腹﹑餐后1h和餐后2hC肽和胰島素水平均明顯高于治療前，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后C肽、胰島素水平比較

表2 兩組患者治療前后C肽、胰島素水平比較

指標(biāo)DM組（n=44）LADA組（n=46）t值P值C肽（nmol/L）餐前 治療前1.87±0.460.77±0.223.533＜0.05治療后2.98±0.510.99±0.174.616＜0.05餐后1h 治療前2.78±0.831.03±0.223.028＜0.05治療后4.86±1.201.76±0.278.514＜0.05餐后2h 治療前3.38±1.191.33±0.283.037＜0.05治療后6.59±1.752.07±0.357.566＜0.05胰島素（uU/ml）餐前 治療前9.57±1.756.28±1.344.298＜0.05治療后22.82±13.7310.85±2.138.269＜0.05餐后1h 治療前20.60±7.7811.14±1.286.253＜0.05治療后48.68±13.3814.29±2.0312.596＜0.05餐后2h 治療前26.59±10.6413.03±1.798.568＜0.05治療后65.49±16.6418.24±2.5016.353＜0.05

2.3 兩組患者治療前后HbA1c和血糖水平比較 兩組患者治療前后HbA1c﹑空腹血糖和2h血糖水平對(duì)比均無(wú)明顯差異（P＞0.05），兩組患者治療后HbA1c﹑空腹血糖和2h血糖水平均明顯低于治療前，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后HbA1c和血糖水平比較

表3 兩組患者治療前后HbA1c和血糖水平比較

指標(biāo)DM組（n=44）LADA組（n=46）t值P值HbA1c（%） 治療前8.30±1.158.23±1.350.837＞0.05治療后5.92±0.935.88±0.870.623＞0.05空腹血糖（mmol/L） 治療前11.93±3.2211.73±3.430.560＞0.05治療后6.64±1.436.53±1.180.616＞0.05 2h血糖（mmol/L） 治療前17.81±4.3217.99±4.560.357＞0.05治療后10.27±3.0310.02±3.130.518＞0.05

3 討論

糖尿病的發(fā)病率隨著人口老齡化的加劇﹑飲食結(jié)構(gòu)的改變和人民生活水平的不斷提高而逐漸上升。10%～15%的DM為L(zhǎng)ADA，與2型DM在早期臨床癥狀方面相似，是一種自身免疫疾病，是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，發(fā)病機(jī)制屬于1型DM的一種亞型。患者胰島素自身抗體在LADA患者中呈陽(yáng)性，老年人為好發(fā)群體，胰島素β細(xì)胞功能被自身免疫所破壞。患者機(jī)體內(nèi)部存在嚴(yán)重破壞胰島素β細(xì)胞的胰島細(xì)胞抗體（ICA）﹑GAD-Ab等，常伴有血管﹑神經(jīng)﹑腎﹑心等慢性系統(tǒng)損傷，對(duì)免疫系統(tǒng)造成嚴(yán)重影響，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響［5］。

DM治療方法近年來(lái)主要為胰島素強(qiáng)化方法，主要是通過(guò)運(yùn)用胰島素泵注射胰島素3～4次/d，調(diào)整胰島素劑量，控制血糖在正常水平［6］。胰島素β細(xì)胞功能在LADA早期未完全喪失，有可能逆轉(zhuǎn)。胰島素β細(xì)胞功能可通過(guò)胰島素強(qiáng)化方法盡早調(diào)節(jié)，胰島素β細(xì)胞由于高血糖產(chǎn)生的毒性作用可在短時(shí)間逆轉(zhuǎn)，增加胰島素分泌量，恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，減輕胰島素β洗標(biāo)的負(fù)擔(dān)，減少胰島素分泌。以往研究表明，胰島素β細(xì)胞與DM發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，HbA1c及FPG與DM發(fā)病年齡呈正相關(guān)［7］。由于老年患者體力活動(dòng)較少，脂肪分布異常，抑制了脂肪組織和骨骼肌組織攝入胰島素，導(dǎo)致患者不耐受于葡萄糖，對(duì)胰島素不敏感，高血脂和高血糖持續(xù)存在并惡化，嚴(yán)重?fù)p傷胰島β細(xì)胞功能。胰島素治療早期應(yīng)用可對(duì)胰島素免疫功能進(jìn)行有效保護(hù)，減緩胰島素功能破壞速度，減少炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受［8］。高濃度的葡萄糖可加速β細(xì)胞衰竭，增加β細(xì)胞的復(fù)合，使胰島β細(xì)胞受刺激而產(chǎn)生大量胰島素，加強(qiáng)抵抗胰島素，有效抑制外周組織對(duì)胰島素的敏感性［9］。胰島素強(qiáng)化方法可延緩胰島β細(xì)胞衰竭，促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)，使胰島β細(xì)胞休息空間足夠，胰島β細(xì)胞負(fù)荷減輕，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，使患者血糖水平得到有效控制［10］。本研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化方法可提高胰島β細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞，使自身免疫性β細(xì)胞T細(xì)胞介導(dǎo)的損壞過(guò)程受到中斷，患者免疫失控現(xiàn)象得到糾正。

綜上所述，應(yīng)用胰島素強(qiáng)化方法治療老年LADA患者在臨床療效方面明顯優(yōu)于2型DM患者。

［1］ 林南生．胰島素強(qiáng)化治療老年隱匿性自身免疫性糖尿病的療效及對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響．中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(13):3609-3611．

［2］ 吳麗芳,陳軒芹．胰島素強(qiáng)化治療對(duì)2型糖尿病患者血清CA19-9、hs-CRP的影響．浙江醫(yī)學(xué),2014,1(19):1635-1637．

［3］ 吳敏,楊宏山,黃淑玉．新診斷2型糖尿病患者谷氨酸脫羧酶抗體、胰島細(xì)胞抗體和胰島素自身抗體聯(lián)合篩查成人隱匿性自身免疫性糖尿病的意義．中國(guó)糖尿病雜志,2013,21(11):1018-1020．

［4］ 梁波,李良毅,林家煜,等．老年隱匿性自身免疫性糖尿病與2型糖尿病臨床特征對(duì)比分析．中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014,33(8):877-880．

［5］ 任智慧,向宇飛,周智廣．中國(guó)成人隱匿性自身免疫糖尿病防治形勢(shì)嚴(yán)峻．中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2013,28(14):20-21．

［6］ Katahira M,Hanakita,Ito T,et al．The age of onset of diabetes and glutamic acid decarboxylase titer measured long after diagnosis are associated with the clinical stage of slow-onset type 1 diabetes．Diabetes research and clinical practice,2013,99(2):93-97．

［7］ Sameer D Salem, Riyadh Saif-Ali, Sekaran Muniandy, et al．Comparison of Adults with Insulin Resistance(IR)in Latent Autoimmune Diabetes Versus IR in Glutamic Acid Decarboxylase Antibody-negative Diabetes．Annals of the Academy of Medicine, Singapore, 2014,43(2):107-112．

［8］ 閆淑芳,袁慧娟．門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素治療LADA的療效觀察．河南醫(yī)學(xué)研究,2015,24(8):42-44．

［9］ Andersen MK,Hrknen T,Forsblom C,et al．Zinc transporter type 8 autoantibodies(ZnT8A):Prevalence and phenotypic associations in latent autoimmune diabetes patients and patients with adult onset type 1 diabetes．Autoimmunnity,2013,46(4):251-258．

［10］ 趙瑩瑩．胰島素強(qiáng)化方法治療成人隱匿性自身免疫性糖尿病老年患者的療效及其對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響．糖尿病新世界,2016,5(13):116-118．

Objective To compare the β-cell function and clinical effi cacy of intensive insulin therapy of elderly patients with type 2 DM and LADA. Methods 44 type 2 DM patients of our hospital between February 2011 and June 2015 were selected as DM group，while 46 LADA patients contemporaneous as LADA group . Intensive insulin therapy were applied to all patients，the β-cell function pre-treatment and post-treatment，fasting，1 hour postprandial and 2 hours postprandial C-peptide，insulin，HbA1c，glucose pre-treatment and post-treatment were compared . Results The HOMA-IS level of DM group pre-treatment and post-treatment were all much higher than LADA group（P＜0.05）. The post-treatment HOMA-IS level of two groups were both much higher than pre-treatment（P＜0.05）. The pre-treatment and post-treatment fasting，1 hour postprandial and 2 hours postprandial C-peptide，insulin level of DM group were much higher than LADA group（P＜0.05）. The post-treatment fasting，1 hour postprandial and 2 hours postprandial C-peptide，insulin level were much higher than pre-treatment（P＜0.05）. The pre-treatment and post-treatment HbA1c，fasting glucose and 2 hours postprandial of two groups had no statistical difference（P＞0.05）. The post-treatment HbA1c，fasting glucose and 2 hours postprandial of two groups were much less than pre-treatment（P＜0.05）. Conclusion The effect of insulin intensive therapy on elderly patients with LADA is signifi cantly better than that of patients with type 2 DM .

Latent autoimmune diabetes in adults Intensive insulin therapy β-cell function

310006 杭州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科