尿激酶與阿替普酶在置管溶栓治療急性下肢深靜脈血栓的療效觀察

陳翔 曹俊雄 朱志軍 吳丹寧?

尿激酶與阿替普酶在置管溶栓治療急性下肢深靜脈血栓的療效觀察

陳翔 曹俊雄 朱志軍 吳丹寧?

目的 對比尿激酶與阿替普酶（rt-PA）通過置管溶栓的方法治療急性下肢深靜脈血栓形成（ADVT）的臨床效果、不良反應和藥物費用。方法 回顧2010年12月至2015年12月5年間的ADVT患者68例，其中使用尿激酶治療的37例，使用rt-PA治療的31例。對比兩組的臨床療效、出血并發癥、藥物費用等。結果 尿激酶組總有效率97.27%，rt-PA組總有效率100%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組出血并發癥的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組藥物費用有明顯差異（P＜0.05）。結論 尿激酶和rt-PA治療ADVT均療效確切，使用安全，尿激酶在藥物費用上優勢明顯。

經導管 溶栓 血栓形成

急性下肢深靜脈血栓（ADVT）臨床并不少見，其治療方法包括抗凝﹑溶栓﹑外科取栓術等［1］。近年來，下肢靜脈置管溶栓術因其創傷小﹑療效可靠等優點而得到了廣泛應用［2-3］。目前臨床上使用最廣泛的溶栓藥物仍為尿激酶和阿替普酶（rt-PA），其各有優點，本資料將本院近五年的ADVT病例做一個回顧性分析，對比分析尿激酶和rt-PA用于ADVT置管溶栓術的有效性和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2010年12月至2015年12月本院收治ADVT患者68例，其中男30例，女38例；年齡35～79歲，平均年齡56歲。所有患者均符合ADVT的臨床診斷標準，均為首次發病，均為中央型ADVT，病程在14d以內，本次治療前未作溶栓﹑抗凝等治療。排除標準：（1）外周型或混合型ADVT者。（2）有溶栓禁忌癥者。（3）有發熱等其它介入操作禁忌癥者。兩組的年齡﹑性別﹑體重﹑發病時間具有可比性。

1.2 方法 置管溶栓前所有患者均經健側股靜脈行下腔靜脈濾器放置術。所有患者均在超聲引導下，穿刺患側腘靜脈置入溶栓導管。依據血栓病變的長度，選擇合適長度帶側孔溶栓導管，將溶栓導管的側孔段埋入血栓內，導管末端連接微量泵。（1）溶栓﹑抗凝治療：尿激酶組37例。25萬單位尿激酶加入生理鹽水50ml中，快速經溶栓導管注入，后使用微泵持續尿激酶經溶栓導管注入，總量100萬單位/24h。rt-PA組31例：rt-PA50mg加入生理鹽水100ml中，首先給予rt-PA10mg，快速經溶栓導管注入，余40mg經微泵2h內持續rt-PA經溶栓導管注入。兩組同時微泵經靜脈給予普通肝素500u/h，持續注入，肝素的用量根據APTT的結果可適量調整。同時口服華法林2.5mg/（次·d），國際標準化比值（INR）＞52.0時停用肝素，華法林長期口服，定期監測INR，維持在2.0～2.5。（2）監測指標：治療過程中每日復查凝血指標：凝血酶原時間（PT）﹑活化部分凝血活酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FBG），通過調整肝素用量，將APTT控制在60～80s。溶栓后間隔24h經溶栓導管行靜脈造影，根據血栓溶解程度調整溶栓導管位置。無論是否有效，總溶栓時間≤5d。有下列情況之一者結束溶栓：①血栓完全溶解。②FBG＜100mg/dl。（3）支架植入術：血栓溶解后，如在髂靜脈或股靜脈仍殘余狹窄＞50%者，均行球囊擴張及支架置入術。血栓未溶解的不予支架植入。（4）療效判定：溶栓效果分為4級：Ⅰ級，血栓完全溶解；Ⅱ級，血栓溶解＞50%；Ⅲ，血栓溶解＜50%；Ⅳ級，血栓未溶解。（5）臨床評價：基本治愈：患肢腫脹基本消失；好轉：患肢腫脹有好轉，但對健側肢體對比肢圍差＞1cm；無效：患肢腫脹無明顯消退。（6）不良反應觀察：局部﹑消化道﹑皮膚﹑顱內等部位的出血。1.3 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件。計量資料以表示，組間資料比較采用t檢驗，兩組率或構成比采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組溶栓效果比較 見表1。

表1 兩組溶栓效果比較（n）

2.2 兩組治療效果比較 見表2。

表2 兩組治療效果比較（n）

2.3 不良反應 尿激酶組6例出血，5例為小出血，分別為牙齦出血3例﹑尿血1例，皮膚黏膜出血1例，均未做特殊處理。大出血1例，為腹腔內血腫，后終止溶栓治療，給予輸血等保守治療后好轉出院，出院1個月后來院復查左下肢靜脈血栓未緩解。rt-PA組3例出血，均為小出血，未做特殊處理，分別為牙齦出血2例﹑尿血1例。兩組出血發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。2.4 藥物費用比較 藥物費用方面，尿激酶組平均花費1260元，rt-PA組平均藥費14800元。rt-PA組費用明顯更高（P＜0.05）。

3 討論

尿激酶為第一代溶栓藥，由于其價格便宜，使用方便等優點，目前仍是臨床上主要的溶栓藥物之一。尿激酶的特點是對新鮮血栓溶解迅速，無抗原性，不足之處是選擇性差，無靶向性。rt-PA是第二代溶栓藥物，其本身對纖溶酶原激活作用較弱，當纖維蛋白存在時，其激活能力明顯增強，選擇性激活血栓中已與纖維蛋白結合的纖溶酶原，使其轉化為纖溶酶，而對血液循環中的纖溶酶原無激活作用，全身纖溶活性影響較小，無抗原性，比第一代溶栓藥物尿激酶的安全性更高。多項研究表明，在急性心肌梗塞全身使用溶栓時，rt-PA較尿激酶溶栓作用更強，且出血并發癥發生率低［4］。

但在本研究中，rt-PA組與尿激酶組在溶栓效果和出血并發癥方面均無明顯差異。究其原因，作者認為有以下幾點：（1）緩慢用藥。與急性心梗時全身用藥不同，置換溶栓為局部給藥，其優點在于藥物是24h內均勻泵入，可以在用藥過程中動態觀察，如果有出血征象可以調整藥物劑量，有效避免全身給藥時一次性足夠劑量引起大出血并發癥的風險。如本研究中尿激酶組中有多達8例患者因為牙齦出血﹑尿出血等原因減少了藥物劑量，所以未出現進一步的嚴重出血并發癥。（2）有效的監測。在第一個12h和每24h都及時的監測凝血指標，有效的控制了溶栓時藥物劑量，使藥物達到溶栓效果，又不會因為藥物劑量太大導致出血。

作者在臨床中發現，一些患者在置換溶栓過程中深靜脈血栓未能溶通，但下肢腫脹卻明顯好轉，表現為影像效果不佳，但臨床上有效果。這是因為部分患者在造影復查時發現其深靜脈血栓雖未溶解，但多數下肢靜脈的側支血管已開通，同樣可以達到治療的效果。作者的經驗是，只要溶栓藥物達到有效濃度，即使血栓未能完全溶解，患肢的側支循環也能良好的建立，患者臨床癥狀同樣可以得到較好的改善，只要術中堅持服用抗凝藥物，癥狀可以得到持續改善。兩組合計有5例患者未能開通深靜脈血栓，但其均形成了豐富的側支循環，癥狀明顯好轉后出院，出院后仍口服華法林治療，隨訪期間均未再出現臨床癥狀。

因為在嚴密有效的監控下，尿激酶的出血副作用降至最低，所以，rt-PA組未能顯示出在并發癥方面的明顯優勢。另外，因為血栓內給藥，整體溶栓效果均良好，所以，在溶栓效果方面，rt-PA也未能表現出更大的優勢。但兩者在藥物費用的花費上表現出了明顯的差異。與急性心肌梗塞栓塞不同，DVT的置管溶栓平均需要3～4d，需要的藥量較大，尿激酶在經濟上的優勢尤為明顯。

綜上所述，經導管置換溶栓術治療急性下肢靜脈栓塞療效確切［5］，并發癥少。尿激酶的療效不劣于rt-PA，并發癥方面兩者的發生率亦無明顯差異。但在藥物費用方面，尿激酶較rt-PA具有明顯的優勢。

［1］ Woo KM,Goertz JK．Diagnosis And Management Of Deep Venous Thrombosis In The Emergency Department．Emerg Med Pract,2015,17(3):1-24．

［2］ 王耿,李孝虎,莊佩佩,等．可回收下腔靜脈濾器聯合導管持續溶栓治療急性下肢深靜脈血栓形成．介入放射學雜志,2016,25(2):171-174．

［3］ Hirsh J, Guyatt G, Albers GW, et al． Antithrombotic and thrombolytic therapy:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th E dition)．Chest,2008,133(6 Suppl):110S-112S．

［4］ 劉浙波,夏豪,童隨陽,等．阿替普酶與尿激酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死療效與安全性的Meta分析．疑難病雜志,2015,14(2):191-195．

［5］ 張保友,秦大磊,孔勁松,等．路徑大隱靜脈導管溶栓治療下肢深靜脈血栓的臨床觀察． 中華全科醫學,2012,10(12):1869-1871．

Objective To investigate the clinical effi cacy and adverse reactions of catheter-directed thrombolytic therapy with use of urokinase（UK）and alteplase（rt-PA）in treating acute deep venous thrombosis（ADVT）of lower extremity. Methods During the period form 2010 to 2015，a total of 68 patients with ADVT were admitted to author's hospital. Catheter-directed thrombolytic therapy was carried out in all patients by using UK for 37 patients and rt-PA for 31 patients. Additional anticoagulants were employed at the same time. The clinical effi cacy，the complication of bleeding，and costs of drugs were observed. Results The total response rate of group UK and group rt-PA were 97.27% and 100% respectively. The difference in the response rate between the two groups was not statistically signifi cant（P＞0.05）. No signifi cant difference was found in the occurrence of bleeding existed between the two groups（P＞0.05）. There was signifi cant difference between the two groups（P＜0.05）. Conclusion Both UK and rt-PA are safe thrombolytics with reliable effect in treating ADVT. UK has obvious advantage in drug costs.

Transcatheter Thrombolysis Thrombosis

200032杭州 中國人民解放軍第一一七醫院

*通信作者