GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)于患者FSH E2 IL-18及TNF-α等的變化影響

王靜 董艷 焦艷

GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)于患者FSH E2 IL-18及TNF-α等的變化影響

王靜 董艷 焦艷

目的 探討GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥（EM）對(duì)于患者FSH、E2水平、IL-18及TNF-α等的變化影響。方法 選取2014年1月至2017年1月接受治療的非手術(shù)的EM患者為觀察對(duì)象，根據(jù)其治療方式分為對(duì)照組和觀察組，觀察組給予GnRh-a治療，對(duì)照組給予米非司酮治療，兩組患者均接受3～6個(gè)月的治療。觀察兩組患者治療前后疼痛評(píng)分、性激素水平、細(xì)胞因子水平、子宮內(nèi)膜厚度和性生活質(zhì)量的差異。結(jié)果 兩組患者治療前疼痛評(píng)分無明顯差異（P＞0.05），治療后，觀察組盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛和疼痛總分均低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者治療前性激素水平和子宮內(nèi)膜厚度無明顯差異（P＞0.05），治療后，觀察組FSH、E2和子宮內(nèi)膜厚度均低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者治療前細(xì)胞因子水平無明顯差異（P＞0.05），治療后，觀察組IL-18和TNF-α水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 GnRh-a治療可以通過抑制血清中細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，穩(wěn)定性激素水平，進(jìn)而發(fā)揮其臨床治療效果。

促性腺激素釋放激素 子宮內(nèi)膜異位癥 性激素 疼痛 炎癥因子

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）的發(fā)生發(fā)展，可以導(dǎo)致患者生育﹑疼痛或者遠(yuǎn)期盆腔慢性疾病的發(fā)生，流行病學(xué)研究顯示EM的發(fā)病率可＞0.94%，且在部分地區(qū)EM的發(fā)病率更高［1］。臨床上EM的藥物治療是目前較為基礎(chǔ)性的治療措施，通過藥物治療可以顯著改善患者的盆腔慢性疼痛體驗(yàn)，改善生育臨床結(jié)局事件，并可以改善患者的體內(nèi)炎癥反應(yīng)［2］。促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRh-a）可以通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的性激素分泌，抑制血清中或者局部子宮內(nèi)膜組織中雌激素或者孕產(chǎn)婦等的表達(dá)，剝奪EM病灶組織中的性激素的分泌功能，促進(jìn)病灶組織萎縮和細(xì)胞凋亡［3-4］。但目前對(duì)于GnRh-a治療后的體內(nèi)性激素水平或者細(xì)胞炎癥因子變化的研究不足，為了進(jìn)一步揭示GnRh-a治療的作用機(jī)制及全身性獲益效果，本研究選取本院接受治療的EM患者為觀察對(duì)象，探討GnRh-a治療后血清中FSH﹑E2﹑IL-18及TNF-α等的變化情況。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年1月在本院接受治療的EM患者為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲。（2）超聲檢查或者腹部CT檢查提示EM者。（3）初次發(fā)現(xiàn)，既往無相關(guān)藥物治療病史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪資料不全，不能配合完成相關(guān)的治療或者隨訪工作者。（2）合并有嚴(yán)重的肝腎功能障礙者。（3）合并心肺代償功能障礙者。（4）合并凝血功能異常或者遺傳性血液系統(tǒng)疾病者。（5）合并有精神系統(tǒng)疾病或者既往有精神分裂癥等病史者。（6）不愿意簽署醫(yī)學(xué)倫理學(xué)及治療知情同意書者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入病例數(shù)66例，其中對(duì)照組36例，年齡21～47歲，平均年齡（33.57±3.45）歲；病程0.5～2.1年，平均病程（1.1±0.4）年。觀察組30例，年齡21～43歲，平均年齡（33.44±3.56）歲；病程0.7～2.3年，平均病程（1.2±0.5）年。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過。

1.2 方法 觀察組：亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司），3.75 mg經(jīng)腹部皮下注射，注射1次/28d，共6次。對(duì)照組：口服米非司酮（湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）1片/d，10mg，共21d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察兩組患者治療前后疼痛評(píng)分﹑性激素水平﹑細(xì)胞因子水平﹑子宮內(nèi)膜厚度和性生活質(zhì)量的差別。性生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用“女性性功能指數(shù)問卷調(diào)查表（FSFI問卷調(diào)查表）”評(píng)價(jià)，得分越高表明性生活質(zhì)量越好。

1.4 檢測方法 清晨采集空腹靜脈血，按照10000r/ min的離心速度進(jìn)行離心分離血清，-20℃保存待檢，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測相關(guān)性激素或者炎癥因子指標(biāo)，采用瑞士羅氏全自動(dòng)生化分析儀E170模塊進(jìn)行檢測，檢測試劑盒購自上海泰康生物科技有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品，所有操作嚴(yán)格按照操作說明完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分的比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分的比較［分，］

表1 兩組患者治療前后疼痛評(píng)分的比較［分，］

組別盆腔痛痛經(jīng)性交痛疼痛總分治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組1.42±0.210.48±0.165.18±2.121.46±0.760.80±0.240.32±0.117.59±2.331.39±0.44對(duì)照組1.46±0.260.78±0.165.16±2.522.63±1.360.78±0.160.62±0.187.58±2.444.02±1.88 t值-0.35614.556-0.0056.467-0.67511.445-0.2558.885 P值0.265＜0.0010.433＜0.0010.564＜0.0010.665＜0.001

2.2 兩組患者治療前后性激素水平及子宮內(nèi)膜厚度的比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平及子宮內(nèi)膜厚度的比較

表2 兩組患者治療前后性激素水平及子宮內(nèi)膜厚度的比較

組別FSH（mIu/ml）E2（pg/ml）子宮內(nèi)膜厚度（mm）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組12.26±3.424.66±1.6768.95±7.6622.46±2.326.35±1.422.89±1.02對(duì)照組12.43±3.127.44±1.5568.97±6.5536.52±7.556.38±1.344.02±1.44 t值-0.13410.3440.03416.5350.1335.776 P值0.455＜0.0010.477＜0.0010.466＜0.001

2.3 兩組患者治療前后血清IL-18及TNF-α的變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-18及TNF-α的變化［mmol/L，］

表3 兩組患者治療前后血清IL-18及TNF-α的變化［mmol/L，］

組別IL-18TNF-α治療前治療后治療前治療后觀察組624.55±13.2299.32±11.44125.22±12.7734.678±6.03對(duì)照組634.67±12.66255.87±15.76124.44±10.8557.25±9.99 t值-0.21522.005-0.32116.903 P值0.485＜0.0010.388＜0.001

3 討論

長期的性激素分泌紊亂﹑多次人工流產(chǎn)等，均可以導(dǎo)致EM的發(fā)生發(fā)展，尤其是在具有慢性盆腔疾病如慢性盆腔炎或者慢性輸卵管炎癥的患者中，EM的發(fā)病率更高［5］。EM的病情進(jìn)展，可以導(dǎo)致下列不良臨床預(yù)后的發(fā)生：（1）EM導(dǎo)致卵巢上皮細(xì)胞功能的破壞或者輸卵管蠕動(dòng)等生理功能的損傷，可以導(dǎo)致患者卵巢早衰及異位妊娠等發(fā)生率的上升。（2）EM患者體內(nèi)長期的慢性盆腔痛，影響到患者的生活質(zhì)量，增加了患者的最終子宮切除率。GnRH-a類藥物能夠從分子機(jī)制上模擬促性腺激素釋放類似物的結(jié)構(gòu)，抑制下丘腦相關(guān)受體水平的激活，從而降低子宮內(nèi)膜病灶或者盆腔其他病變部位的性激素水平，減輕雌激素導(dǎo)致的持續(xù)性異位癥病灶細(xì)胞的增生，促進(jìn)病灶細(xì)胞的凋亡和萎縮。

本研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a治療后的患者相關(guān)臨床自主癥狀明顯改善，性交痛﹑盆腔痛等疼痛感覺明顯減輕，相關(guān)疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），GnRH-a治療后患者臨床癥狀的改善，主要考慮與下列因素有關(guān)：（1）GnRH-a治療后，可以抑制異位癥病灶組織的侵襲能力，抑制其對(duì)于臨近正常組織的浸潤，改善患者的疼痛。（2）GnRH-a治療后在減輕子宮內(nèi)膜腺體對(duì)于后腹膜或者膀胱等的侵襲過程中，能夠抑制5-羥色胺的分泌，減輕疼痛過敏，提高疼痛痛閾值，從而改善疼痛相關(guān)評(píng)分。FSH﹑E2可以促進(jìn)殘留異位癥細(xì)胞的持續(xù)性增殖，促進(jìn)異位癥病情的進(jìn)展，本研究中GnRH-a治療后的觀察組患者的FSH等指標(biāo)水平均明顯下降，低于對(duì)照組，F(xiàn)SH等水平的下降穩(wěn)定了卵巢水平性激素水平的分泌，能夠降低異位癥病灶細(xì)胞對(duì)于正常組織的浸潤能力，避免其長期侵襲導(dǎo)致卵巢功能的衰退，而子宮內(nèi)膜厚度的改善，主要與局部子宮內(nèi)膜功能層內(nèi)的雌激素濃度的下降有關(guān)。但也有研究報(bào)道GnRH-a治療后患者的子宮內(nèi)膜厚度并無明顯下降，或者存在一定程度的上升或者增厚，這與本研究的結(jié)論存在一定的差別，考慮一方面可能與本次研究納入的樣本多數(shù)為中度或者輕度EM有關(guān)，另一方面考慮可能與本次研究的病例納入過程中存在一定的資料收集偏倚等有關(guān)。IL-18和TNF-α可以加劇炎癥反應(yīng)﹑促進(jìn)炎癥對(duì)于腹膜或者卵巢輸卵管的破壞，本研究中治療后的血清中IL-18和TNF-α等的表達(dá)下降較為明顯，提示GnRH-a治療效果的發(fā)揮可能與穩(wěn)定炎癥反應(yīng)有關(guān)。

［1］ LL Wu, RP Pang, YZ Yin, et al． Human chorionic gonadotropin improves endometriosis through downregulation of leptin expression in rats． Gynecol Obstet Invest, 2015,79(3):189-194．

［2］ YH Cho,MJ Um,SJ Kim,et al． Raloxifene administration in women treated with long term gonadotropin-releasing hormone agonist for severe endometriosis:effects on bone mineral density． J Menopausal Med,2016,22(3):174-179．

［3］ 宋菁華,魯樺,張軍,等．腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療內(nèi)異癥的臨床研究．中華婦產(chǎn)科雜志,2013,48(8):584-588．

［4］ 王芳芳,傅朝霞,袁慶新．子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a的效果分析．中國生化藥物雜志,2014,34(7):108-110,113．

［5］ MA Bedaiwy, C Allaire, S Alfaraj, et al． Long-term medical management of endometriosis with dienogest and with a gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back hormone therapy． Fertil Steril, 2017,107(3):537-548．

Objective To investigate the effect of GnRH-a on the levels of FSH，E2，IL-18 and TNF- alpha in endometriosis patients. Methods From January 2014 to January 2017，patients with EM treated by non operative as the observation object，according to the treatment methods were divided into control group and observation group，the observation group was treated with GnRh-a，the control group was given mifepristone treatment，two groups were treated for 3～6 months. The pain score，sex hormone level，cytokine level，endometrial thickness and sexual life quality of the two groups were observed before and after treatment. Results There was no difference in the pain score before treatment in both groups（P＞0.05），the pelvic pain，dysmenorrhea，dyspareunia and pain scores in the observation group after treatment were lower than that of control group（P＜0.05）. In the two groups before treatment in patients with sex hormone levels and endometrial thickness difference（P＞0.05），after treatment，F(xiàn)SH，E2，and endometrial thickness of observation group were lower than control group（P＜0.05）. There was no difference in the cell factor level before treatment in both groups（P＞0.05），after treatment，observation group of TNF and IL-18 - alpha level was lower than the control group（P＜0.05）. Conclusion GnRh-a treatment can inhibit the expression of cell infl ammatory cytokines in serum，stabilize sex hormone levels，which exerts its clinical therapeutic effect.

Gonadotropin-releasing hormone Endometriosis Sex hormones The pain Infl ammatory cytokines

223600 江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院