參麥注射液聯合R-CHOP治療對彌漫大B細胞淋巴瘤療效及免疫功能的影響

王曉霞 吳功強? 吳洵民 盧參參

·論著·

參麥注射液聯合R-CHOP治療對彌漫大B細胞淋巴瘤療效及免疫功能的影響

王曉霞 吳功強? 吳洵民 盧參參

目的 觀察參麥注射液聯合R-CHOP對彌漫大B細胞淋巴瘤患者療效及免疫功能的影響。方法 采用隨機對照研究方法，將彌漫大B細胞淋巴瘤初治患者81例，分為觀察組（n=42）和對照組（n=39）。觀察組給予R-CHOP21方案化療加參麥注射液治療；對照組單用R-CHOP21方案化療。比較兩組患者化療前后外周血淋巴細胞亞群的變化，并對兩組療效及不良反應進行評價。結果 觀察組和對照組有效率分別為92.8%和87.2%，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P=0.001）。觀察組化療后CD3+、CD4+、NK細胞水平顯著高于化療前和對照組化療后水平（P＜0.05），CD4+/CD8+比值較化療前及對照組化療后明顯上升（P＜0.05）。對照組化療后CD3+、CD4+、NK細胞水平及CD4+/CD8+比值與化療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 雖然參麥注射液對彌漫大B細胞淋巴瘤患者療效方面未體現優勢。但該藥能顯著提高化療期間的細胞免疫功能，而且降低化療不良反應，從而提高患者生存質量。

彌漫性大B細胞淋巴瘤 參麥注射液 效率 不良反應率 免疫功能

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人非霍奇淋巴瘤中最常見的一種類型，約占30%～40%，多見于中老年人。目前治療方案主要以化療為主，經典的化療方案主要是R-CHOP21方案化療。惡性腫瘤多伴有免疫功能低下，而化療則進一步對患者的免疫功能產生不良的影響，而且化療本身的藥物毒性，進一步影響患者的生活質量。參麥注射液作為中藥復合制劑，具有改善免疫，促進骨髓恢復﹑減少化療不良反應等療效。因此，本研究目的旨在探討參麥注射液聯合R-CHOP21化療對彌漫大B細胞淋巴瘤患者療效﹑免疫功能和化療耐受性的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有患者均為2012年1月至2016年 5月經病理證實符合CD20陽性彌漫大B細胞淋巴瘤，且均為初診患者。采用惡性淋巴瘤分期，隨機分為觀察組（n=42）和對照組（n=39）。觀察組中男24例，女18例；年齡30～75歲，中位年齡43歲；I期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期16例，Ⅳ期6例；生發中心13例，非生發中心28例；病程（從發病至隨訪時間）3個月～4年，每例患者均完成下述4個周期的化療方案，但在隨訪中有15例患者復發，而改用其他方案，其中選擇自體干細胞移植5例，有5例患者因并發癥﹑經濟等原因死亡，有2例患者失訪。對照組中男20例，女19例；年齡28～79歲，中位年齡41歲；I期6例，Ⅱ期12例，Ⅲ期16例，IV期5例；生發中心12例，非生發中心27例；病程5個月～4年，每例患者均完成下述4個周期的化療方案，但在隨訪中有17例患者復發，有2例患者因化療毒副反應不能耐受，而改用其他方案，其中選擇自體干細胞移植6例，有7例患者因并發癥﹑經濟等原因死亡，有3例患者失訪。兩組患者一般資料經統計學分析比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 觀察組42例采用R-CHOP21方案，利妥昔單抗［上海羅氏，100mg/（500mg·支）］375mg/m2，靜脈滴注，第0天；環磷酰胺（江蘇盛迪，200mg/支）750mg/m2，靜脈推注，第1天；吡柔比星（深圳萬樂，10mg/支）50mg/m2，靜脈推注，第1天；長春地辛（杭州民生，1mg/支）3mg/m2（最大劑量4mg），靜脈推注，第1天；醋酸潑尼松（浙江仙琚，5mg/片）100mg/ d，口服，第1～5天；參麥注射液（杭州正大青春寶，20ml/支）60ml加入5%葡萄糖注射液250ml中，如患者伴有糖尿病則加用4μ胰島素，靜脈滴注，1次/d，連用7d，第21天評價療效，4個療程后評估療效。對照組化療方案同觀察組，不加用參麥注射液。

1.3 檢測方法 使用美國貝克曼庫爾特公司生產的全自動流式細胞分析儀測定患者外周血T淋巴細胞亞群和NK細胞，具體操作流程詳見Beckman檢測試劑盒。

1.4 觀察指標 化療前后，檢測血常規﹑肝腎功能，腹部及全身淺表淋巴結B超﹑胸部CT﹑心電圖﹑心臟彩超﹑骨髓穿刺等檢查，部分行EPT/CT檢查。每例患者用藥前均進行免疫功能檢測，包括自然殺傷細胞（NK細胞 CD16+/CD56+）﹑T淋巴細胞亞群（CD3+﹑CD4+﹑CD8+及CD4+/CD8+）。治療第4周期后兩組患者均復查上述免疫功能檢測的相關指標。同期記錄每例患者是否有藥物毒副反應。

1.5 評價標準 按WHO2007年修訂后含有PET-CT的淋巴瘤療效評定標準。標準分為完全緩解（CR）：所有疾病的證據消失；部分緩解（PR）：測量的病變消退并且無新發病灶；穩定（SD）：未能達到CR/PR或PD；進展（PD）：任何新發病灶或病灶最低水平增長≥50%?？傆行镃R+PR。按照 WHO標準抗癌藥物毒副反應的分度標準對不良反應進行評價。

1.6 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。兩組療效比較采用χ2檢驗，計量資料均以表示，多組間的比較采用單因素方差分析，方差齊者，組間兩兩比較采用 LSD檢驗，方差不齊者則采用Tamhane's T2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 見表1。

表1 兩組療效比較［n（%）］

2.2 不良反應 化療后主要不良反應為骨髓抑制，化療4個周期后觀察組發生骨髓抑制8例（19.0%），其中IV°骨髓抑制1例，III°3例，I°～II°4例；對照組發生骨髓抑制共13例（33.3%），其中IV°骨髓抑制2例，III°5例，I～II°6例，兩組骨髓抑制發生率無明顯差異（P=0.143）；觀察組發生心臟毒性3例（7.1%），對照組為10例（25.6%），觀察組明顯低于對照組，差異顯著（P=0.023）。觀察組3例患者出現化療后胸悶﹑心悸，其中1例心電圖可見頻發房性早搏，2例心電圖無明顯改變，給予吸氧等處理后均緩解。對照組9例患者出現胸悶﹑心悸，經治療后改善，2例患者出現胸悶﹑氣促，不能平臥，考慮誘發急性左心衰，經1～2周治療心衰控制，但考慮嚴重的心臟毒性，改用其他化療方案；8例出現心電圖異常改變，表現期前收縮3例，S-T改變4例，1例出現陣發性室上速。觀察組肝腎毒性2例（4.8%），主要表現為生化指標中ALT及/或AST輕度升高2例，經口服護肝片后恢復正常，對照組肝腎毒性3例（7.7%），ALT及/或AST輕度升高2例，經口服護肝片后恢復正常，肌酐輕度升高1例，停藥1周后復查，肌酐恢復正常。其他反應如惡心嘔吐，咳嗽咳痰，肺部CT出現影像學改變，下肢麻木疼痛等，經積極治療后均能改善或恢復正常，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組無不良反應率明顯高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義（P=0.001）。見表2。

表2 兩組不良反應比較［n（%）］

2.3 兩組治療前后細胞免疫功能的變化 見表3。

表3 兩組治療前后細胞免疫功能的變化

表3 兩組治療前后細胞免疫功能的變化

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+CD16CD56觀察組（n=42）治療前55.34±2.2929.38±1.6025.46±1.271.16±0.0918.57±2.34治療后54.96±2.5029.84±1.7824.58±2.041.22±0.1419.57±2.42治療前55.26±2.1929.40±1.5125.54±1.321.15±0.0918.67±2.39治療后58.68±3.84*#30.70±1.89*23.02±3.03*#1.35±0.18*#21.34±2.95*#對照組（n=39）

3 討論

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的亞型，占成人NHL患者的30%～40%，臨床表現﹑細胞形態和預后具有較大異質性。在我國，DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%［1］。50%～60%的DLBCL患者應用R-CHOP［利妥昔單抗+環磷酰胺+阿霉素（或吡柔比星）+長春新堿（或長春地辛）+潑尼松］方案一線治療后多數可獲得CR，但有30%～40%的患者復發，還有10%的患者由于初始及繼發耐藥而難以治愈［2］。雖然目前化療藥物不斷更新，但化療藥物對機體的不良反應仍較嚴重，如美羅華對免疫功能的抑制，導致患者極易感染，甚至合并肺間質纖維化的發生［3］；蒽環類抗生素在淋巴瘤治療中廣泛使用，該類藥具有累積毒性，尤其心臟毒性較大，長期靜脈注射此藥有發生嚴重心律失常﹑心力衰竭的可能，部分老年患者可能對該類藥物不能耐受［4］；R-CHOP方案治療對機體免疫功能尤其是體液免疫影響較大，B細胞免疫功能恢復緩慢，因此部分患者常不能耐受反復多次的化療，乏力﹑易感染多出現在經歷3～4個周期化療的患者。因此，如何在保證治療效果的基礎上減少藥物毒副反應，并且改善生活質量，提高免疫已成為目前治療DLBCL的重要目標。

近年來，中西醫聯合抗腫瘤治療模式逐漸被國內外學者接受，成為臨床治療的一種新的方向。參麥注射液是由“紅參﹑麥冬”組成的新型中藥制劑，有效成分為人參皂苷﹑人參多糖﹑麥冬皂苷﹑麥冬多糖及麥冬黃酮等，具有補益氣血，溫補脾腎作用。有文獻報道［5］在治療中晚期惡性腫瘤中能明顯減弱化療所致的惡心嘔吐﹑骨髓抑制等不良反應，并能縮短腫瘤消退時間。陳昕等［6］研究發現，參麥注射液對阿霉素引起心肌細胞損傷有保護作用。王海燕［7］對參麥注射液對乳腺癌患者術后輔助化療減毒增效作用臨床研究發現，與對照組和健康組比較，參麥組可有效調節化療后乳腺癌患者外周淋巴細胞群落，并可改善化療后乳腺癌患者生活質量，差異具有統計學意義（P＜0.05）。本研究也發現，參麥注射液聯合R-CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤，患者的不良反應明顯下降，耐受性明顯提高，在經歷4個周期化療后患者的生活質量優于單一化療組，化療所致的并發癥明顯下降，大部分患者能耐受規律化療，尤其在減少心臟毒性方面效果明顯，這可能與參麥注射液可興奮腎上腺皮質系統及網狀內皮系統，可改善心﹑肝﹑腦等重要臟器的供血，增強心肌收縮，改善冠脈流量，增強機體耐受缺氧能力，減少心肌耗氧有關。

機體抗腫瘤免疫效應中以細胞免疫為主，細胞免疫應答主要是T細胞介導的特異性抗腫瘤免疫應答。薛瑞等［8］的研究顯示，參麥注射液可以改善荷瘤小鼠脾淋巴細胞增殖和遲發型超敏反應能力，遲發型超敏反應程度，屬細胞特異性免疫能力，提示參麥注射液對荷瘤小鼠的系統免疫狀態有改善和調節作用。王蓉［9］研究了參麥注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌后，聯合觀察組CD4+水平及CD4+/CD8+明顯升高，與單純化療組比較有顯著性差異（P＜0.01）。蒙以良等［10］的研究中肺癌觀察組應用參麥注射液治療后，機體的CD3+﹑CD4+﹑CD4+/CD8+比值和CD16+CD56+顯著上升，CD8+顯著下降，與對照組治療后比較差異均有統計學意義（P＜0.05），說明加用參麥注射液可使機體的免疫功能得到明顯改善。本研究顯示，在非霍奇金淋巴瘤參麥聯合觀察組，CD3+﹑CD4+﹑CD4+/CD8+比值和CD16+CD56+顯著上升，CD8+顯著下降，與對照組治療后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明參麥注射液可以提高淋巴瘤患者化療后的細胞免疫功能。

綜上所述，參麥注射液能提高彌漫大B細胞淋巴瘤患者的細胞免疫功能，同時能明顯降低化療毒副反應，提高患者的生存質量，保證患者能耐受按時規律化療。關于美羅華引起的B細胞數量的影響，此次研究未涉及，將會在未來作為下一步的研究方向。

［1］ Chinese Society of Hematology CMA, Chinese Society of Lymphoma CA-cA． Chinese guidelines for diagnosis and treatment of diffuse large B cell lymphoma(2013)． Zhonghua xue ye xue za zhi, 2013,34(9):816-819．

［2］ Raut LS, Chakrabarti PP． Management of relapsed-refractory diffuse large B cell lymphoma．South Asian journal of cancer, 2014, 3(1): 66-70．

［3］ 楊繼翔,趙瑜,楊華,等．美羅華聯合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤對免疫球蛋白的影響．實用醫學雜志,2009,25(16):2742-1743．

［4］ 朱利峰．參麥聯合RCHOP方案治療CD20陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床觀察．臨床醫藥實踐,2014,23(12):909-911．

［5］ 吳旻驊,吳偉主．參麥注射液聯合化療方案對乳腺癌術后患者生活療效觀察及免疫功能的影響．浙江創傷外科,2015, 20(3):506-507．

［6］ 陳昕．參麥注射液對阿霉素所致心肌細胞損傷的保護作用．中國實驗診斷學,2013,17(2):211-212．

［7］ 王海燕．參麥注射液對乳腺癌患者術后輔助化療減毒增效作用的臨床研究．臨床合理用藥雜志,2015,8(11):58-59．

［8］ 薛瑞,章激,張玉潔,等．參麥注射液對荷 H22小鼠免疫功能的影響．安徽醫藥,2014,18(5):819-822．

［9］ 王蓉．參麥注射液聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者T細胞亞群及細胞因子的影響．南京中醫藥大學學報,2016,32(2):125-128．

［10］ 蒙以良,李曉華,黃廣優,等．參麥注射液對局部晚期非小細胞肺癌同步放化療患者免疫功能的影響．中國基層醫藥,2012,19(23):3531-2352．

Objective To investigate the effect of effi cacy and immune function of Shen Mai injection combined with R-CHOP chemotherapy in treatment of diffuse large B cell lymphoma. Methods Eighty-one patients of diffuse large B cell lymphoma were randomly divided into treatment group（n=42）and control group（n=39）. The treatment group was treated with R-CHOP21 chemotherapy plus Shen Mai injection，and the control group was treated with R-CHOP21 regimen alone. The changes of peripheral blood lymphocyte subsets were compared between the two groups before and after chemotherapy，and the effi cacy and adverse reactions of the two groups were evaluated. Results The effi ciency rate of treatment group and control group were 92.8% and 87.2%，respectively，with no signifi cant difference（P＞0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was signifi cantly lower than that in the control group，the difference was statistically signifi cant（P=0.001）. The levels of CD3+，CD4+and NK cells in the treatment group were signifi cantly higher than those before chemotherapy and after chemotherapy of the control group（P＜0.05），the ratio of CD4+/ CD8+was signifi cantly higher than that before chemotherapy and after chemotherapy of the control group（P＜0.05）. There was no signifi cant difference in the control group on CD3+，CD4+，NK cell levels and CD4+/CD8+ratio before and after chemotherapy（P＞0.05）. Conclusion Although the therapeutic effect of Shen Mai on diffuse large B cell lymphoma patients don't refl ect the advantages. But the drug can signifi cantly improve the cellular immune function during chemotherapy，and reduce adverse drug reaction，thus improving the quality of life of patients.

Diffuse large B-cell lymphoma Shen Mai injection Effi ciency rate Adverse reaction rate Immune function

浙江省金華市市級重點科研項目（2016-3-014）；浙江省醫學會臨床科研基金項目（2011ZYC-A71）

322100 溫州醫科大學附屬東陽醫院血液科

*通信作者