多西他賽用于三陰性乳腺癌的藥代動力學及藥效學研究

毛英杰，，

(1.包頭醫學院，內蒙古 包頭 014010；2.包頭市腫瘤醫院，內蒙古 包頭 014030)

多西他賽用于三陰性乳腺癌的藥代動力學及藥效學研究

毛英杰1，王亞蘭2，張萱2

(1.包頭醫學院，內蒙古 包頭 014010；2.包頭市腫瘤醫院，內蒙古 包頭 014030)

目的探討三陰性乳腺癌患者應用多西賽他賽的藥代動力學參數與療效、不良反應的相關性。方法對接受多西他賽(75 mg·m-2)聯合希羅達(1 250 mg·m-2)方案治療的20例Ⅳ期三陰性乳腺癌患者進行多西他賽有限樣本血藥濃度檢測，計算出血藥濃度曲線下面積(AUC)和清除率(CL)，并分析兩者與療效和不良反應的相關性。結果白細胞減少組、肝功能損傷組、疾病控制組的AUC分別高于無白細胞減少組、無肝功能損傷組、疾病進展組；白細胞減少組、肝功能損傷組、疾病控制組的CL分別低于無白細胞減少組、無肝功能損傷組和疾病進展組。但僅有無白細胞減少組AUC比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論多西他賽用藥過程中進行血藥濃度監測，可以達到個體化用藥的目的，有利于提高療效，減輕不良反應。

多西他賽；三陰性乳腺癌；曲線下面積；清除率；療效；不良反應

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。在歐美國家，乳腺癌占女性惡性腫瘤的25%～30%，我國雖然屬于乳腺癌的低發國家，但近10余年來，發病率也逐年上升，同時我國乳腺癌發病年齡相對年輕，中位發病年齡為45～50歲。隨著乳腺癌的普查及人們健康意識的提高，我國乳腺癌早發現、早診斷率得到了明顯的提高。但是后期很多患者仍舊出現復發轉移。多西他賽是晚期復發轉移性乳腺癌最常用的化療藥物之一，由于其有效治療濃度范圍狹窄，個體差異較大，因此，通過觀察多西他賽用于晚期乳腺癌患者的藥理學參數血藥濃度曲線下面積(area under the curve，AUC)和清除率(clearance，CL)與療效和不良反應的相關性，為多西他賽臨床個體化用藥提供理論依據。本研究欲通過多西他賽(75 mg·m-2)+希羅達(1250 mg·m-2)方案治療Ⅳ期三陰性乳腺癌患者的研究，探討多西他賽在三陰性乳腺癌患者體內的藥物代謝動力學特征，并探討血液學毒性、肝臟毒性和治療效果與AUC和CL之間的相關性，為臨床個體化治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料入組20例女性Ⅳ期三陰性乳腺癌患者進行多西他賽血藥濃度檢測，年齡40～60歲，ECOG評分≤1分。所有患者三陰性乳腺癌的診斷均經過組織學檢查證實為浸潤性導管癌，分子分型均為三陰性乳腺癌，術后輔助化療均未應用多西他賽，并且后期出現復發轉移，分期為Ⅳ期(內臟轉移)，以最大程度排除內分泌、曲妥珠單抗、多西他賽耐藥等因素對研究結果準確性的影響；多西他賽采用3周給藥方案；其他合格標準包括預期壽命≥3個月，骨髓功能儲備良好(血常規各指標正常)，肝、腎功能各主要指標均在正常范圍內。所有入組此研究的患者均書面簽署知情同意書。

1.2方法多西他賽溶于250 mL質量分數0.9% NaCl溶液中，所有輸液均在1 h左右結束，輸注多西他賽前常規應用地塞米松抗過敏減少化療不良反應，輸注期間心電監測血壓和脈博。每例患者進行4～6周期的化療并留取血樣，分別于多西他賽輸注結束前5 min、結束后45 min采集靜脈血2 mL置于肝素管內，混勻，在3000 r·min-1的低溫冷凍離心機中離心10 min，采取上清液，2～8 ℃儲存，12 h內分析結果。采用由美國Saladax公司開發的體外免疫診斷試劑盒，對血漿樣本進行多西他賽濃度的檢測而得出血藥濃度結果。我們主要研究的藥物動力學參數包括：AUC、CL。AUC和CL可以通過貝葉斯分析使用NONMEM?很好的估計[1]。

將20例患者根據有無白細胞減少分為白細胞減少組(白細胞<4×109·L-1)、無白細胞減少組(白細胞≥4×109·L-1)；按有無肝功能損傷分為肝功能損傷組、無肝功能損傷組；根據RECIST療效評價標準將結果分為疾病控制組(包括CR+PR+SD)、疾病進展組(PD)，比較2組主要藥代動力學參數的差異。將使多西他賽聯合化療后的白細胞減少的百分率作為衡量患者血液學毒性的指標。肝功能損傷程度以各種肝功能指標[以谷丙轉氨酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)為主]中升高倍數最高者表示。并記錄治療效果和不良反應。

2 結果

2.120例患者的藥代動力學參數20例患者主要研究的藥代動力學參數AUC和CL差異都較大：AUC 1.36～5.28(2.73±0.99)mg·L-2·h-1，變異系數為36.24%；CL16.05～34.40(26.72±5.15)L·h-1，變異系數19.28%。

2.2藥代動力學參數與白細胞減少的關系白細胞減少是多西他賽最常見的不良反應。所有試驗的20例患者用藥后都出現了不同程度白細胞減少，但是只有8例發生粒細胞減少癥，粒細胞集落刺激因子對癥治療后均恢復正常。對2組患者的主要藥代動力學參數統計學分析結果顯示：白細胞減少組AUC高于無白細胞減少組，白細胞減少組CL低于無白細胞減少組。但僅有無白細胞減少組AUC比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 藥代動力學參數與白細胞減少的關系

2.3藥代動力學參數與肝功能損傷的關系有5例患者用藥后出現ALT和TBIL升高，即肝功能損傷。對2組患者的主要藥代動力學參數統計學分析結果顯示：肝功能損傷組的AUC高于無肝功能損傷組，肝功能損傷組CL低于無肝功能損傷組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 藥代動力學參數與肝功能損傷的關系

2.3藥代動力學參數與療效的關系對20例患者進行藥代動力學-藥效學研究，按RECIST療效評價標準，CR 0例，PR 8例，SD 8例，PD 4例，疾病控制率為80%。對2組患者的主要藥代動力學參數統計學分析結果顯示：疾病控制組的AUC高于疾病進展組，疾病控制組的CL低于疾病進展組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 藥代動力學參數與療效的關系

2.4多西他賽的其他不良反應20例患者中,除上述常見的不良反應外，其他不良反應有脫發(45%)、腹瀉(33%)、腹脹(30%)、手足綜合征(25%)、四肢肌肉酸脹(15%)、黏膜炎(24%),大多為Ⅰ、Ⅱ度,經對癥處理后癥狀可緩解。所有入組患者均未出現過敏反應。

3 討論

血液毒性是多西他賽主要的劑量限制性毒性。國外已有大量證據證實了多西他賽AUC與其血液毒性的相關性[2-3]。Bruno等[4]對640例接受多西他賽靜脈滴注的患者(劑量 75 mg·m-2或 100 mg·m-2，1 h滴注)的藥代數據統計分析，發現了多西他賽的AUC與其骨髓抑制(IV度中性粒細胞減少以及發熱中性粒細胞減少)具備統計相關性。Goh等[5]更早的研究也證明了在亞裔患者中多西他賽的AUC與中性粒細胞絕對數量減少的顯著具備統計相關性。而且在不良反應(尤其是嚴重血液學毒性)和療效方面具有潛在的和不可預測的個體差異。依據體表面積而制定的給藥劑量由于患者個體差異致使其藥代動力學表征AUC差距最高可達到7倍，總體CL差距最高可達到10倍。此外,與非亞洲臨床研究相比較，多西他賽導致Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少更加頻繁在亞洲臨床研究中觀察到[6]。通過藥物濃度檢測已成功減少了多西他賽暴露的個體變異[7]。然而,多西他賽不同種族敏感性不同的真正的原因尚未闡明[8]。現在已有很多臨床數據證明患者藥理上個體間以及自身差異是引起化療藥物不良反應過高甚至治療失敗的主要原因[9]。這種在不良反應和療效方面的個體差異可能部分與藥代動力學參數有關；特別是主要藥代動力學參數AUC和CL[1]。藥代動力學參數的變化可能導致部分患者的治療不足而錯過最佳治療時期或由于過度治療導致不可接受的嚴重不良反應。近年來，隨著腫瘤發病率的不斷增高，如何在保證抗腫瘤藥物療效的同時將不良反應降至最低成為人們的研究熱點。

國外對多西他賽藥代動力學的研究為我們安全、合理地利用該藥物提供了一定的理論基礎。為了驗證多西他賽的藥代動力學，傳統上采用密集的采樣策略，要求藥代動力學參數最準確的估計(例如AUC和CL)。然而，這也意味著給患者帶來了沉重的負擔和不便。Baille等[10]研究發現，當至少采取2個樣品時，AUC和CL可以被很好的評估。因此，患者的負擔得到了極大的減少，也使得我們的研究能夠很好實施。但是亞洲臨床研究也與非亞洲研究表現出了差異；這些差異可能由于某些未知遺傳因素、多西他賽的代謝差異、不同基線數量的白細胞導致。而且這些研究較多的集中在國外，國內相關研究還比較缺乏，藥物在體內的代謝過程會因種族差異、藥物相互作用、不同病種及遺傳因素等許多因素的差異而有所不同。因此，對多西他賽在中國人群中的藥代動力學和藥效學進行進一步研究，具有十分重要的意義。我們的研究也確實證實了AUC、CL與療效和不良反應的相關性。

本文結果顯示，患者AUC和CL差異都較大，AUC變異系數可達36.24%，CL變異系數為19.28%；白細胞減少組、肝功能損傷組和疾病控制組AUC分別高于無白細胞減少組、無肝功能損傷組和疾病進展組；并且白細胞減少組、肝功能損傷組、疾病控制組的CL分別低于無白細胞減少組、無肝功能損傷組和疾病進展組。但只有AUC與白細胞減少有統計學相關性，這可能是由樣本數量有限造成的；另一方面，化療藥物的聯合應用，輔助藥物的應用，在某種程度上干擾了化療藥物對白細胞的作用，影響實驗數據的準確性。通過此研究，我們仍得出了與國外研究一致的結論。我們可以將多西他賽AUC和CL作為觀察治療療效和不良反應的指標。

由于醫學倫理學的限制，我們的研究是在不干擾患者正常臨床治療并且在患者知情同意的前提下進行的，所以導致樣本量有限，并且，治療過程中其他藥物的干擾難以排除，結果不盡人意。因此，需要我們進一步擴大樣本、進行多中心研究，開展多西他賽群體藥代動力學和藥效學的研究，以獲得更加真實可靠的數據，從而更加合理指導臨床用藥。

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PharmacokineticsandPharmacodynamicsofDocetaxelinthePatientswithBreastCancer

MAO Yingjie1,WANG Yalan2,ZHANG Xuan2

(1.BaotouMedicalCollege，Baotou014010，China； 2.BaotouCityTumorHospital，Baotou014030，China)

ObjectiveTo evaluate the correlation between pharmacokinetic parameters and efficacy or toxicities of docetaxel in the patients with breast cancer.MethodsTwenty patients with stage Ⅳ triple negative breast cancer were treated with docetaxel+ xeloda in order to detect blood drug concentration，and the area under the curve of blood concentration of docetaxel(AUC) and clearance(CL),and the correlation with efficacy and toxicities were compared.A limited sampling strategy w as used in this study.ResultsAUC in the leucopenia group,the liver damage group and the disease control group was higher than those in the no leukopenia group,the liver damage group and the no disease control group.CL in the leukopenia group,liver damage group and the disease control group was lower than those in the no leukopenia group,the liver damage group and the no disease control group.There was statistical difference in the AUC between the leucopenia group and the no leucopenia group(P<0.05).ConclusionIn order to improve the curative effect,reduce drugs,it is necessary for to conduct blood drug concentration monitoring in clinical work,achieving the purpose of individualized medication.

docetaxel; breast cancer; area under the curve; clearance; effect; toxicities

毛英杰(1988-)，男，碩士，主要從事腫瘤的個體化治療工作。E-mail: 562695027@qq.com

王亞蘭(1966-)，女，教授，主任醫師，碩士生導師，主要從事乳腺腫瘤、惡性淋巴瘤的規范化治療工作。 E-mail：wylnmgbt2@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.04.015

R737.9；R730.53

A

1673-5412(2017)04-0319-04

2016-07-23)