低劑量達比加群酯治療高齡卒中伴心房顫動患者的臨床觀察

黃家貴，何 艷，劉 驊，唐義平

(1.四川省宜賓市第二人民醫院 a.神經內科，b.老年醫學科，四川 宜賓 644000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，四川 成都 610072)

低劑量達比加群酯治療高齡卒中伴心房顫動患者的臨床觀察

黃家貴1a，何 艷1b，劉 驊1a，唐義平2

(1.四川省宜賓市第二人民醫院 a.神經內科，b.老年醫學科，四川 宜賓 644000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，四川 成都 610072)

目的探討高齡卒中伴心房顫動(房顫)患者使用低劑量達比加群酯的臨床療效及安全性。方法對400例腦卒中伴房顫患者進行房顫血栓栓塞危險評分以及抗凝出血風險評分，檢測其腎小球濾過率以及血液肌酐水平；將190例接受抗凝治療的高齡卒中伴房顫患者分為達比加群酯組和華法林組，分析兩組的血栓栓塞和出血事件。結果與低齡組比較，高齡組患者發生血栓栓塞事件風險高，腎臟代謝能力下降，接受抗凝治療時出血風險大；達比加群酯組與華法林組比較，血栓栓塞發生率差異無統計學意義(P> 0.05)，但出血發生率較低(P< 0.05)。結論高齡卒中伴房顫患者使用低劑量達比加群酯抗凝對預防血栓栓塞事件有效。

達比加群酯；心房顫動；高齡卒

腦卒中嚴重影響老年人群健康及生活質量，同時也給患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。心房顫動(簡稱房顫)是臨床常見的心律失常之一，是腦卒中的獨立危險因素，在高齡人群中患病率較高。華法林能有效減少房顫患者血栓栓塞風險，但由于治療窗窄、需頻繁監測凝血指標、易與藥物和食物發生相互作用、出血風險大等局限性，導致老年房顫患者抗凝治療率低[1]。隨著達比加群酯等新型口服抗凝藥物的出現，高齡房顫人群有了新的抗凝藥物選擇，但價格昂貴，每月使用量較大，限制了臨床運用。本研究探討高齡卒中伴房顫患者使用低劑量達比加群酯的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2013年1月至2016年1月我院診治的腦卒中伴非瓣膜性房顫患者400例，其中>60歲和<60歲各200例。納入標準：有腦卒中相關臨床表現且頭顱影像學檢查證實有相應梗死病灶患者；經心電圖或24 h 動態心電圖、心臟彩超明確診斷為非瓣膜性房顫患者。排除標準：風濕性心臟病或人工心臟瓣膜置換術；未經治療的甲狀腺功能亢進等可逆因素引起的房顫；原發性高血壓難以控制；合并其他嚴重疾病(如惡性腫瘤)。

1.2方法對患者進行房顫血栓栓塞危險評分(CHA2DS2-VASc)、抗凝出血風險評分(HAS-BLED)，同時檢測其腎小球濾過率(GFR)以及血液肌酐(Scr)水平。將接受抗凝治療的190例高齡患者分為達比加群酯組和華法林組各95例。達比加群酯組給予達比加群酯膠囊(商品名：泰畢全，德國勃林格殷格翰公司) 75 mg/次，2次/天，隨訪期間不進行凝血監測。華法林組給予華法林治療，定期檢測凝血功能，使國際標準化比值(INR)值維持在2.0～3.0。每3月隨訪1次，隨訪12個月。

1.3觀察指標有效性終點指標主要為血栓栓塞事件，包括缺血性腦卒中、短暫性缺血發作(TIA)或其他經CT 或MRI 證實的腦血管栓塞，體循環栓塞(四肢、肺、腸系膜、視網膜等)。安全性終點指標主要為出血事件，包括重要出血：顱內出血、內臟出血等威脅生命或需要輸血處理者；輕微出血：不威脅生命的消化道出血、鼻出血、牙齦出血、眼底出血、皮下出血等。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0 軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1高齡組與低齡組一般資料比較如表1所示，高齡組年齡、CHA2DS2-VASc與HAS-BLED評分均高于低齡組(P< 0.05)。

表1 高齡組與低齡組一般資料比較

2.2高齡組與低齡組腎臟功能比較如表2所示，高齡組腎小球濾過率低于低齡組，血Scr水平高于低齡組(P< 0.05)。

表2 高齡組與低齡組GFR和血Scr水平比較 (n)

2.3達比加群酯組與華法林組療效及安全性評價

華法林組發生血栓栓塞4例(4.2%)，其中腦卒中3例，消化道栓塞1例，達比加群酯組發生血栓栓塞2例(2.1%)，兩組差異無統計學意義(P> 0.05)。兩組均無重要出血事件發生，達比加群酯組發生輕微皮下出血1例(1.1%)，華法林組發生出血6例(6.3%)，其中消化道出血3例，牙齦出血1例，鼻出血2例，兩組差異有統計學意義(χ2=5.71，P< 0.05)，見表3。

表3 血栓栓塞和出血事件情況比較 [n(%)]

3 討論

房顫是臨床常見的心律失常之一，在一般人群中的患病率為1%～2%，隨著年齡增加房顫患病率逐漸升高[2]。房顫是腦卒中的獨立危險因素，但我國房顫患者華法林使用率低于10%，且INR達標率僅為36%[3]。隨著人口老齡化速度的加快，人們生活方式及飲食結構的改變，代謝相關性疾病有高發趨勢，其中腦卒中的發病率及患病率逐年增高。本研究中，我們發現高齡卒中伴房顫患者發生腦卒中或其它血栓栓塞事件風險高，接受抗凝治療時出血風險大，如何對高齡卒中伴房顫患者進行有效且安全的抗凝治療成為臨床急需解決的問題。

達比加群酯是一種新型口服抗凝劑，在使用中不需要監測凝血功能，臨床研究證實其具有等同于華法林的抗凝療效，且有較低的出血風險，在臨床備受青睞[4，5]。但其價格昂貴、目前的檢測方法不能輕易的測量藥物濃度以及預測抗凝程度、缺乏有效解毒劑、腎臟患者排泄時間延長等問題，限制了其臨床運用[6]。達比加群酯的排泄受到年齡的影響，究其原因可能歸功于腎功能的下降，與正常腎功能患者相比較，輕度腎功能障礙患者達比加群酯血漿水平增加2～3倍[7]。本研究發現，高齡卒中伴房顫患者腎臟代謝能力普遍下降，為低劑量達比加群酯的使用提供了依據。口服達比加群酯150 mg，2次/天，其血液峰濃度和谷濃度分比為180 ng/ml和90 ng/ml，而其可能有效治療谷濃度波動在30～130 ng/ml[7]。因此我們選擇口服達比加群75 mg，2次/天，作為本次研究觀察點。本研究結果顯示，達比加群酯可有效預防高齡卒中伴房顫患者血栓栓塞事件的發生；在藥物安全性方面，達比加群酯組出血事件發生率低，無威脅生命的重要出血事件發生，表明達比加群酯在使用過程中安全性好。

[1] 呂巖紅，高海青，邱潔.達比加群酯預防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的有效性和安全性[J].山東大學學報(醫學版)，2015，53(11)：37-40.

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[7] Knauf F，Chaknos CM，Berns JS，et al.Dabigatran and kidney disease：a bad combination[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8(9)：1591-1597.

Clinicalobservationoflowdoseofdabigatranetexilateinthetreatmentofelderlystrokepatientswithatrialfibrillation

HUANGJia-gui1a，HEYan1b，LIUHua1a，TANGYi-ping2

(1a.DepartmentofNeurology，1b.DepartmentofGeriatricMedicine，YibinSecondPeople’sHospital，Yibin644000，China；2.SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of low dose dabigatran etexilate in the treatment of elderly stroke patients with atrial fibrillation.MethodsFour hundred stroke patients with atrial fibrillation were scored by atrial fibrillation thromboembolism risk score and anticoagulation bleeding risk score.The glomerular filtration rate and the blood creatinine levels were also detected.Of these patients，190 cases with atrial fibrillation who underwent anticoagulation treatment were randomly assigned into 2 groups：dabigatran etexilate group and warfarin group.Main outcome measures including the incidence rates of bleeding and thromboembolic events were analyzed.ResultsCompared with young group，elderly stroke patients with atrial fibrillation had the high risk of thromboembolic events and bleeding events during anticoagulant therapy，and a reduced kidney metabolism.There was no statistically significant difference in the rate of thromboembolic events between the dabigatran etexilate group and the warfarin group (P> 0.05).In contrast，the dabigatran etexilate group had a lower incidence of bleeding events than the warfarin group (P< 0.05).ConclusionIt is effective for elderly stroke patients with atrial fibrillation to use low dose of dabigatran etexilate for preventing thromboembolic events.

Dabigatran etexilate；Atrial fibrillation；Elderly stroke patients

R743.3；R541.7+5

A

1672-6170(2017)05-0139-03

2017-03-21；

2017-05-23)