類風濕關節炎合并肺間質病變危險因素分析

丁 菱,何善智,王 敏,王明霞,鄒嬋娟,潘云峰

(1.廣東省中山市人民醫院風濕免疫科 528403；2.中山大學附屬第三醫院風濕科,廣州 510630)

類風濕關節炎合并肺間質病變危險因素分析

丁 菱1,何善智1,王 敏1,王明霞1,鄒嬋娟1,潘云峰2△

(1.廣東省中山市人民醫院風濕免疫科 528403；2.中山大學附屬第三醫院風濕科,廣州 510630)

目的 通過對類風濕關節炎相關肺間質病變(RA-ILD)患者胸部CT影像學資料進行分析,探討RA-ILD患者相關肺部病變的特點，分析RA-ILD的危險因素，為RA-ILD診斷、治療、預后提供參考。方法 總結323例類風濕關節炎(RA)患者CT表現，共發現RA-ILD患者75例，以75例RA-ILD患者為病例組，排除ILD后余248例為對照組。對兩組一般情況、實驗室檢查、CT結果等進行對比分析。結果 ILD分型：特發性肺纖維化(IPF)43例(57.3%),其次特發性非特異性間質性肺炎(NSIP)11例(14.7%)。Logistic單因素分析結果顯示從ILD的構成看，有吸煙史的患者中33.3%有ILD，高于無吸煙史的患者；RF值越高，抗CCP值越高，有ILD的比例越高；Logistic多因素結果顯示RF值大于200 U/mL(OR=3.236,95%CI:1.271～8.240,P=0.014)是RA-ILD的獨立預測因素。結論 臨床上吸煙、高水平RF及抗CCP的RA患者應及時篩查ILD，CT尤其高分辨CT檢查有助于早期診斷肺間質病變。

關節炎,類風濕；體層攝影術,螺旋計算機；肺疾病

近年來，對類風濕關節炎相關肺間質病變(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease，RA-ILD)的研究越來越受到風濕界各學者關注，RA-ILD發病率高，起病隱匿，常被忽略，晚期出現肺纖維化則預后極差，常因呼吸衰竭而死亡，RA-ILD已逐漸成為RA患者死亡的重要原因。RA-ILD的發病機制不明，現階段缺乏有效的治療方案，對RA-ILD的治療往往是經驗性應用激素和免疫抑制劑。早期應用適當干預治療可以延緩疾病的進展，晚期RA-ILD患者往往預后不佳。因此，早期診斷、早期治療對于改善患者預后尤為重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2009年10月至2014年10月在中山大學附屬第三醫院和中山市人民醫院住院診治，入院后行胸部CT掃描的類風濕關節炎(RA)患者，其中中山大學附屬第三醫院281例，中山市人民醫院42例，共納入323例患者其中男114例(35.5%)，女209例(64.7%)，患者平均年齡(58.4±11.2)歲，中位年齡59歲。發現ILD患者75例(23.2%)，男32例，女43例，病程小于或等于6個月4例，大于6個月至2年12例，>2～5年11例，>5年47例，其中1例病程不詳；其中有吸煙史25例，無吸煙史50例；服用氨甲蝶呤(MTX)情況，<260 mg 3例，260～<520 mg 9例,≥520 mg 63例。所有納入患者診斷上滿足1987年美國風濕病學會修訂的RA分類標準或2009年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟RA分類標準。排除有慢性心、肝、腎功能不全患者；排除慢性疾病，如糖尿病、冠心病、高血壓、器官移植術后患者；排除重疊綜合征、系統性硬化、干燥綜合征及多發性肌炎/皮肌炎等風濕病患者；排除其他肺部疾病患者，如肺部感染、結核、塵肺及慢性阻塞性肺氣腫等。以75例RA-ILD患者為病例組，排除ILD后余248人為對照組。對這兩組一般情況、實驗室檢查、CT結果等進行對比分析。RA-ILD的診斷：肺活檢是診斷RA-ILD的金標準，但目前專家不建議常規行肺活檢，在排除其他病變后，如有典型癥狀和高分辨CT改變即可診斷RA-ILD[1]。

1.2 方法 設計病例資料記錄表，通過查閱住院病例，收集下述資料，一般資料：包括性別、年齡、吸煙史、病程、診治過程及服藥史、疾病診斷。實驗室檢查：包括類風濕因子(RF,化學發光法)及抗環瓜氨酸肽(CCP,化學發光法)，RF及抗CCP抗體均查其正規治療前所測值。特殊檢查：胸部CT或胸部高分辨CT，采用西門子Somatom Emotion 16層螺旋CT機行肺部CT或高分辨率CT成像，掃描范圍上至肺尖，下達肺底，層厚5 mm，層距5 mm，高分辨率CT成像層厚1 mm，層距1 mm。

2 結 果

2.1 實驗室檢查 RA-ILD 75例患者，其中6例(8%)患者RF陰性，28例(37.3%)患者RF>20～200 U/mL，41例(54.7%)患者RF>200 U/mL。75例患者中12例(16.0%)患者抗CCP抗體陰性，48例(64.0%)患者抗CCP抗體>18～200 U/mL，14例(18.7%)患者抗CCP抗體大于200 U/mL，1例未行抗CCP檢測。

2.2 胸部及高分辨CT結果 323名RA患者發現ILD 75例，ILD分型：特發性肺纖維化(IPF)43人(57.3%)、特發性非特異性間質性肺炎(NSIP)11例(14.7%)、呼吸性細支氣管炎并肺間質病變(RB-ILD)4例(5.3%)、脫屑型間質性肺炎(DIP)3例(4%)、隱源性機化性肺炎(COP)4例(5.3%)、急性間質性肺炎(AIP)4例(5.3%)、不可分類的特發性間質性肺炎6例(8.0%)，見圖1。

A:IPF,高分辨CT肺窗示雙肺廣泛蜂窩影狀改變(如箭頭所示)；B:NSIP,CT肺窗示雙肺散在肺部斑片狀影和磨玻璃影，部分胸膜下未見異常(如箭頭所示)；C:AIP,CT肺窗示兩肺彌漫性大片實變影和磨玻璃影(如箭頭所示)；D、E:COP。D:CT肺窗顯示右下肺胸膜下類圓形陰影，病變內可見稍低密度影，顯典型的反暈征(如箭頭所示)；E:CT肺窗顯示兩肺多發斑片實變影，以下肺及胸膜下分布為主，可見支氣管充氣征(如箭頭所示)；F:CT肺窗顯示經激素等治療后肺部病變較前明顯吸收(如箭頭所示)

圖1 各類RA-ILD肺部CT圖

2.3 RA合并ILD相關因素分析 Logistic單因素分析結果表明從ILD的構成看，有吸煙史的患者中33.3%有ILD，高于無吸煙史的患者；RF值越高，有ILD的比例越高；抗CCP值越高，ILD比例越高。Logistic多因素結果顯示：RF>200 U/mL(OR=3.236；95%CI：1.271～8.240；P=0.014)是RA-ILD的獨立預測因素。見表1、2。

表2 ILD單因素分析[n(%)]

續表2 ILD單因素分析[n(%)]

表2 RA-ILD的單因素Logistic回歸分析(n=323)

表3 RA-ILD的多因素Logistic回歸分析(n=316)

3 討 論

近年來，RA-ILD的研究越來越受到關注。由于研究方法不同，文獻報道中，ILD在RA患者中的發生率為4%～80%[2-3]。本研究323例患者中，共發現RA-ILD 75例(23.2%)，以上述結果相符，RA-ILD早期起病隱匿，常被忽略，晚期出現肺纖維化則預后差，晚期因呼吸衰竭而死亡。

目前，對結締組織病(包括RA)相關ILD的臨床和病理分型是參照2013年美國胸科學會/歐洲呼吸學會新修訂的特發性間質性肺炎的新分類標準，CT尤其高分辨CT是評價肺部疾病敏感、無創的檢查方法，與開胸肺活檢造成的創傷相比較，患者較易接受高分辨CT檢查，CT尤其高分辨率CT在RA-ILD的診斷中發揮著非常重要的作用。有研究示CT不僅有助于RA-ILD的診斷，而且能夠進一步對其進行影像學分型，可以間接提示ILD的病理學表現類型[4]。CT的影像學表現能特異性診斷IFP[5]。目前資料顯示RA-ILD中IFP是主要病理類型，研究顯示IFP是RA-ILD最常見的類型占56%，依次為NSIP(33%)[1]。本研究中IPF 43例(57.3%)、NSIP 11例(14.7%)，與上述基本相符。當CT提示組織病理學類型為IPF時，此患者的預后較其他類型患者差且對激素不敏感[1]。此外，CT的影像學表現可能與病程長短有關，有研究者推測RA-ILD的組織病理學類型可能存在著動態變化的過程，早期多以磨玻璃影為主的ILD，隨著疾病的進展演變成以網格影和蜂窩影為主的IPF。因此早期診斷、治療RA-ILD尤為重要。

目前，對患者并發ILD的危險因素，各研究結果卻不大一致，有報道男性患者[6]、有吸煙史[2]、起病年紀大[7]、病程較長[8]是RA-ILD的危險因素；而其他研究卻未發現明顯的危險因素。本研究示，有吸煙史的患者中33.3%有ILD，高于無吸煙史的患者；本研究發現性別、病程、年齡等在兩組間無明顯差異。考慮本研究中為回顧性分析，入選患者為住院并已行胸部CT患者，收集的資料不能反映全部RA患者情況，因此RA病程、性別、年齡等是否與ILD發生有關尚有待其他研究。

本研究提示RA患者抗CCP值越高，ILD比例越高；RF值越高，有ILD的比例越高；而且RF值大于200 U/mL(OR=3.236；95%CI：1.271～8.240；P=0.014)是RA-ILD的獨立預測因素。目前各報道中，對于血清中的高水平RA或高水平抗CCP抗體是否與RA-ILD 發病相關的結論不一致。RA患者肺部也許存在異常淋巴細胞，其中的B細胞可結合瓜氨酸蛋白(ACPA)，提示RA患者的肺部可產生ACPA，可能與RA發病有關[8]。有研究發現存在ILD和(或)肺功能異常的RA患者可能出現更高水平的抗ACPA表達[9]T。另有研究示抗CCP抗體水平與RA-ILD發病無明顯關聯[10]，這與本研究結論不一致。Bilgici等[11]發現RF值高的RA患者易并發ILD，與本研究一致。本研究顯示RF值越高，有ILD的比例越高，多因素分析結果表明RF值是ILD的獨立影響因素(OR=3.236，95%CI：1.271～8.240，P=0.014)，具體來說RF值大于200 U/mL的患者有ILD的可能性是RF值小于20 U/mL的患者的3.236倍。

據報道[12]RA患者用MTX會增加ILD風險，認為MTX增加肺部疾病概率3.5%～7.6%，平均5%左右。與本研究結論不一致，本研究中MTX累積劑量與RA-ILD無明顯相關，可能與本研究為回顧性研究，考慮本研究中收集的資料不能反映全部病程，部分住院患者入院前服藥不規律有關。MTX與ILD關系如何可能需大樣本、多中心、前瞻性研究。

綜上所述，RA 常累及肺引起ILD，胸部CT檢測尤其高分辨CT檢測是ILD基本的檢查手段，能特異性診斷IFP。RA-ILD 常起病隱匿，對RA患者，在臨床工作中不能僅憑有無呼吸系統表現判定是否合并ILD。對于有吸煙史、高水平抗CCP抗體及高水平RF的RA 患者，應及時完善胸部CT檢查，有條件者行高分辨CT檢查并動態觀察，及早診治RA-ILD，防止漏診和誤診。

[1]Lee HK,Kim DS,Yoo B,et al.Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Chest,2005,127(6):2019-2027.

[2]Gochuico BR,Avila NA,Chow CK,et al.Progressive preclinical interstitial lung disease in rheumatoid arthritis[J].Arch Intern Med,2008,168(2):159-166.

[3]Dawson JK,Fewins HE,Desmond J,et al.Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assessed by high resolution computed tomography,chest radiography,and pulmonary function tests[J].Thorax,2001,56(8):622-627.

[4]Kim EJ,Collard HR,King TJ.Rheumatoid arthritis-associated intersti tial lung disease:the relevance of histopathologic and radiographic pattern[J].Chest,2009,136(5):1397-1405.

[5]Kim EJ,Elicker BM,Maldonado F,et al.Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Eur Respir J,2010,35(6):1322-1328.

[6]宋淑菊，馬驥良，潘麗恩，等．類風濕關節炎患者肺間質病變的臨床研究[J]．中華風濕病學雜志，2005，9(2)：81-85．

[7]Bongartz T,Nannini C,Medina-Velasquez YF,et al.Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis.a population-based study[J].Arthritis Rheum,2010,62(6):1583-1591.

[8] Rangel-Moreno J,Hartson L,Navarro C,et al.Inducible bronchus-associated lymphoid tissue (iBALT) in patients with pulmonary complications of rheumatoid arthritis[J].Clin.Invest,2006,116:3183-3194.

[9] Giles JT,Danoff SK,Sokolove J,et al.Association of fine specificity and repertoire expansion of anticitrullinated peptide antibodies with rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease[J].Ann Rheum Dis,2014,73:1487-1494.

[10]Inui N,Enomoto N,Suda T,et al.Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in lung diseases associated with rheumatoid arthritis[J].Clin Biochem,2008,41(13):1074-1077.

[11]Bilgici A,Ulusoy H,Kuru O,et al.Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int,2005,25(6):429-439.

[12]Conway R,Low C,Coughlan RJ,et al.Methotrexate and lung disease in rheumatoid arthritis:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arthritis Rheumatology,2014,66(4):803-812.

丁菱(1978-)，副主任醫師,碩士，主要從事風濕免疫研究。

△通信作者，E-mail:panyunfeng@medmail.com.cn。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.032

R593.22;R563

B

1671-8348(2017)23-3269-03

2017-04-18

2017-05-16)

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