聽覺誘發電位對早期帕金森患者藥物治療后認知功能受損的評估

朱燦敏，肖家平，張 弦，張 媚，胡仁琳，唐志敏，李 強

(湖北省武漢市第五醫院神經內科 430050)

聽覺誘發電位對早期帕金森患者藥物治療后認知功能受損的評估

朱燦敏，肖家平△，張 弦，張 媚，胡仁琳，唐志敏，李 強

(湖北省武漢市第五醫院神經內科 430050)

目的 探討早期帕金森(PD)患者接受左旋多巴治療后認知功能受損的情況。 方法 選擇2014年3月至2015年3月期間該院或門診初診為原發性PD患者30例，根據患者意愿，選擇同意服用左旋多巴17例為PD-T組，不同意服用左旋多巴13例為PD組，以及同期該院15例門診健康體檢者為健康對照組(C組)；分別進行簡易智能狀態檢查(MMSE )、聽覺誘發電位(AEP)檢查。結果 治療前，PD-T組及PD組與C組在MMSE總評分、注意力、計算力和語言能力及N2PL、P300PL、P300Amp等方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。 經藥物治療后PD-T組在N2PL、P300PL與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)，但在MMSE方面比較差異仍有統計學意義(P<0.05)；PD-T組與PD組在MMSE、N2PL、P300PL，P300Amp比較差異無統計學意義(P>0.05)。PD組與C組在MMSE、N2PL、P300PL、P300Amp比較差異有統計學意義(P<0.05)。 結論 MMSE、AEP能較客觀反映早期PD患者認知功能受損情況；早期PD患者服用左旋多巴治療對認知功能有一定改善作用。

帕金森病；認知；誘發電位,聽覺；精神狀態檢查表；左旋多巴

帕金森(Parkinson′s disease,PD) 是一種常見的神經變性疾病,除運動障礙外其非運動癥狀同樣受到人們的關注。多數患者在發病早期就存在認知功能障礙,隨病情進展認知障礙發生率明顯增高[1]。關于PD的認知功能障礙的發病機制尚不清楚,部分PD藥物可能是加速認知功能惡化的重要因素，如左旋多巴。左旋多巴通過對紋狀體過度刺激導致多巴胺、兒茶酚胺耗竭，引起皮層環路受阻而加重認知功能障礙[2]。

目前PD患者認知功能評定主要依賴于神經心理學測試，但神經心理學測試缺乏全面性和特異性，且受諸多因素影響。聽覺誘發電位(AEP)是近30年發展起來的用于腦認知功能常用的電生理方法之一，受主觀因素影響較小[3]。本研究通過AEP檢查的優點，結合神經心理學測試，探討早期PD患者服用多巴胺藥物后認知功能改變的情況；分析并探討其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收取2014年3月至2015年3月本院住院或門診初診為原發性PD患者30例，根據患者意愿，隨機選擇同意服用左旋多巴(本研究主要為美多芭)17例為PD-T組，服用美多芭劑量187.5～500.0 mg/d，其中部分患者聯合使用金剛烷胺/安坦/普拉索克等替代治療，治療3個月，男12例，女5例，平均年齡(56.75±4.23)歲，受教育年限(9.34±3.08)年；不同意服用美多芭13例為PD組(部分患者使用金剛烷胺/安坦/普拉索克等替代治療)，男10例，女3例，平均年齡(57.38±5.42)歲，受教育年限(9.76±4.23)年。選取同期本院門診健康體檢者年齡相配匹的老年患者15例為對照組(C組)，男11例，女4例，平均年齡(55.34±6.47)歲，受教育年限(10.29±4.32)年。3組在性別、年齡、受教育程度方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。所有PD患者均符合英國PD協會腦庫制訂的原發性PD診斷標準,且由2名主治級別以上醫師詳細地進行病史詢問和神經系統查體,并行頭顱MRI檢查，排除各種PD綜合征。健康體檢者需除外長期飲酒、糖尿病、抑郁癥、焦慮癥等。本研究方案經本院醫學倫理委員會批準，并告知所有受試者。見表1。

表1 納入研究者的一般資料

1.2 方法 對3組患者治療前、后分別進行簡易智能狀態檢查(MMSE )及AEP檢查；記錄MMSE總分及各亞項目得分，記錄N2、P300潛伏期(PL)及P300波幅(Amp)。MMSE檢查主要包括5個方面內容：定向力、記憶力、注意力及計算力、回憶力、語言能力。AEP檢查：應用美國Nicolet Viking Ⅳ D型誘發電位儀在電磁屏蔽室內進行檢測。參照國際腦電圖學會的10/20系統，記錄電極分別置于Cz、Pz處，參考電極A1、A2置于雙側耳垂，FPz接地，極間電阻小于5 kΩ，濾波范圍0.5～100.0 Hz，分析時間1 000 ms。由耳機給予雙側短聲刺激，采用Oddball聽覺刺激模式，刺激為兩種聲調的辨別，其中靶刺激頻率為2 000 Hz，非靶刺激頻率為1 000 Hz，刺激呈現的平臺期為50 ms，上升下降各為10 ms，強度為72 dB。靶刺激概率為20% ，非靶刺激為80%，兩者無規律交替出現，刺激呈現頻率為0.7 c/s，高頻濾波30 Hz，低頻濾波1 Hz，計算機自動排除偽差，總數為200次。

2 結 果

2.1 3組MMSE總分及各分項的比較 治療前， PD-T組、PD組與C組MMSE總分、注意力和計算力、語言能力比較差異有統計學意義(P<0.05)；經左旋多巴治療3個月后：PD-T組、PD組在MMSE總分、記憶力、注意力和計算力、語言能力方面與C組比較明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前、后PD-T組與PD組在MMSE總分及各分項比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

2.2 3組治療前后聽覺誘發電位N2PL、P300PL及P300Amp的比較 治療前，PD-T組、PD組在N2PL、P300PL及P300Amp與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)；經藥物治療3個月后：PD-T組在N2PL、P300PL與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)，PD組在N2PL、P300PL與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)，PD-T組及PD組在P300Amp與C組比較與用藥前一樣差異有統計學意義(P<0.05)；治療后PD-T組與PD組在N2PL、P300PL及P300Amp比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表2 3組MMSE及各分項比較分)

表3 3組聽覺誘發電位比較

3 討 論

PD是一種以黑質多巴胺能神經元變性、缺失和路易小體形成為病理特征，以運動功能障礙為主要表現的神經系統變性疾病。多數PD患者早期就存在認知功能下降、情緒障礙等非運動癥狀，有研究報道超過80%的PD患者會出現認知功能的改變，而約有30%的患者將最終發展為PD癡呆(PDD)[4]。PD認知損害的形式多樣，主要有：視空間能力障礙、記憶障礙、智力障礙、語言障礙及額葉缺陷等[5]。

AEP是利用疊加技術記錄人腦對某一刺激信息進行認知加工時頭皮上的電位變化。其內源性成分包括N2、P300波，受心理因素影響較大。PL代表大腦對外部刺激進行分類、編碼、識別的速度，Amp反映的是大腦信息加工時有效資源動員的程度，能夠客觀反映大腦認知和判斷等高級思維活動[6]。由于P300的產生與額葉、頂葉、顳葉等大腦皮質和丘腦下部基底核等皮質下結構有關。當病變累及此結構后，使參與認知活動的神經元同步興奮性降低，突觸電位總和下降，P300的Amp降低[7]。

本研究通過對MMSE評定PD患者與正常人群比較存在認知功能障礙(P<0.01)，尤其在注意力和計算力、回憶力、語言能力方面存在明顯差異(P<0.01)，這與既往的研究相符[8]。早前的研究通過對PD患者進行AEP檢查發現，早期PD患者即存在認知功能障礙[9]。本研究通過PD患者與正常同年齡人群的AEP比較發現，PD患者在N2PL、P300PL延長(P<0.05)，P300Amp下降(P<0.05)，證實早期PD患者存在認知功能受損；與MMSE檢查相比較，AEP這種客觀檢查對早期PD認知功能減退的評估同樣可靠、有效[10]。多數觀點認為PD隨病程進展，MMSE逐漸下降，AEP波幅降低，PL延長呈正相關，本研究為PD早期患者，且研究時間僅3個月，尚無直接依據證實[11]。PD認知功能損害的病理機制還存在爭議,一般認為PD記憶障礙可能與紋狀體和額葉新皮質區有關,多巴胺神經遞質的缺乏可能是造成記憶功能障礙的主要原因。Ubhi等[12]研究表明，在新診斷和未治療的PD患者中有19%患有非癡呆認知功能損害，而非癡呆認知功能損害與黑質紋狀體兒茶酚胺和多巴胺神經遞質傳遞障礙有關。

PD患者在經過左旋多巴等治療3個月后，多數運動功能有明顯改善，但關于AEP的改變有不同的結論。本研究顯示早期PD患者服用左旋多巴治療后MMSE無明顯改善，且P300Amp無顯著變化；但N2PL、P300PL明顯縮短，與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。盡管PD患者認知功能受損可能與運動系統無明顯關聯，也就是說PD患者進行多巴胺替代治療時，不會改變PD患者的智能狀況。但是PD患者經左旋多巴治療后，N2、P300的PL明顯改善，提示PD患者對外部刺激的分類、編碼、識別的速度得到改善，其可能機制為補充多巴胺后運動功能改善有關，因而在進行AEP檢查時按鍵速度加快，并非智能改善所致[13-14]。但是，無論PD患者服藥與否，其認知功能隨病情進展都會有所下降，本研究通過在MMSE亞項比較發現，PD患者隨時間推移，其記憶力缺失逐漸加重。有研究發現未經治療的PD患者，其P300PL與正常對照者無差別，經左旋多巴治療6個月后其P300PL反而顯著延長，并認為可能是左旋多巴對多巴胺耗竭后的紋狀體過度刺激而非替代造成的[15]。Naskar等[16]研究表明老年PD晚期患者無論是服用藥物治療還是給以DBS治療均有P300PL延長、P300Amp下降，提示PD患者隨時間推移認知功能障礙進一步加深。關于多巴胺遞質對認知功能影響，目前研究尚不多，有報道這種作用可能呈倒“U”形：多巴胺水平下降時補充多巴胺能制劑對認知障礙有改善作用，但多巴胺過量時卻損害認知功能，即初期改善、2～3年的穩定期或維持期、無反應期或惡化[17]。有報道L-dopa的神經毒性作用可能與其自身氧化代謝分解產物大量破壞DNA，導致神經細胞凋亡或死亡、抑制黑質細胞線粒體復合酶Ⅰ等有關[18]。本研究表明小劑量短期使用左旋多巴對早期PD患者能提高生活質量，對認知功能有部分改善作用。

綜上，MMSE評定及聽覺誘發電位能較客觀反映早期PD患者認知功能受損情況；早期PD患者服用左旋多巴治療對認知功能受損有一定改善作用；長期大劑量使用左旋多巴對認知功能是否有益或惡化有待進一步研究[19]。

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武漢市衛生和計劃生育委員會公共衛生科研項目(WG13C21)。

朱燦敏(1975-)，副主任醫師，碩士，主要從事帕金森疾病的診斷與治療。

△通信作者，E-mail：wyyxjp2015@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.031

R741

B

1671-8348(2017)23-3266-04

2017-03-18

2017-04-12)

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